專利名稱：一種多烯紫杉醇手性側(cè)鏈及其中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬多烯紫杉醇側(cè)鏈的制備領(lǐng)域，特別是涉及一種多烯紫杉醇手性側(cè)鏈及其中間體的制備方法。
背景技術(shù)：
多烯紫杉醇是現(xiàn)今全球市場(chǎng)上最主要的兩種紫杉烷類抗癌藥物之一，其適用于先期化療失敗的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療，也適用于以順鉬為主的化療失敗的晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的治療，人工半合成是獲得此類藥物的主要手段。目前，國(guó)內(nèi)外已報(bào)道了多種多烯紫杉醇的合成制備方法，主要采用10-脫乙酰巴卡丁 III (以下簡(jiǎn)稱母環(huán))為起始原料，通過(guò)在碳-13位與不同的側(cè)鏈連接而獲得多烯紫杉醇及其衍生物。目前，多烯紫杉醇的手性側(cè)鏈主要分為兩類第一類如中國(guó)專利CN200580011719、CN 200610116735、CN 200710039764、CN 200710036855 等所描述的四元環(huán)內(nèi)酰胺化合物(如式I所示)。
權(quán)利要求
1.一種多烯紫杉醇手性側(cè)鏈的制備方法，其特征在于，包括以下步驟 (I)將氨基甲酸叔丁酯溶于正丙醇中，攪拌條件下，加入氫氧化鈉水溶液，室溫?cái)嚢韬?，加入叔丁基次氯酸，繼續(xù)攪拌后，分別加入氫化奎寧-1，4-(2, 3- 二氮雜萘)二醚、肉桂酸異丙酯和二水合鋨酸鉀，反應(yīng)至在室溫下攪拌不再有白色固體析出，溶液顏色變?yōu)榫G色后褪去為止，反應(yīng)混合物經(jīng)過(guò)濾洗滌后，溶于有機(jī)溶劑中，再經(jīng)洗脫、烘干得到中間體(2/P, 3S) -N-叔丁氧擬基-3-苯基異絲氨酸異丙酯； (2 )將第(I)步得到的中間體(2/ ，3幻-N-叔丁氧羰基-3-苯基異絲氨酸異丙酯與2-甲氧基丙烯、對(duì)甲苯磺酸吡啶鹽、甲苯反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后減壓濃縮至干，粗產(chǎn)品經(jīng)提純后得到保護(hù)的(27 ，35) -N-叔丁氧羰基-3-苯基異絲氨酸異丙酯； (3)將第(2)步得到的保護(hù)的中間體(2/ ，3幻-N-叔丁氧羰基-3-苯基異絲氨酸異丙酯與一水合氫氧化鋰、甲醇、水反應(yīng)，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜至反應(yīng)完全后，減壓除去甲醇，剩余混合液經(jīng)調(diào)節(jié)pH值、萃取、洗滌、干燥后得到產(chǎn)品多烯紫杉醇五元環(huán)噁唑烷酸側(cè)鏈。
2.如權(quán)利要求I所述的多烯紫杉醇手性側(cè)鏈的制備方法，其特征在于所述步驟(I)中氨基甲酸叔丁酯氫氧化鈉叔丁基次氯酸氫化奎寧_1，4-(2，3-二氮雜萘)二醚肉桂酸異丙酯二水合鋨酸鉀的摩爾比為I. 6 :1. 6 :1. 6 :0. 044 1 :0. 035。
3.如權(quán)利要求I或2所述的多烯紫杉醇手性側(cè)鏈的制備方法，其特征在于所述步驟(I)中肉桂酸異丙酯與正丙醇的摩爾體積比為I摩爾/升 O. 2摩爾/升。
4.如權(quán)利要求I或2所述的多烯紫杉醇手性側(cè)鏈的制備方法，其特征在于所述步驟(I)中肉桂酸異丙酯與正丙醇的摩爾體積比為O. 49摩爾/升。
5.如權(quán)利要求I或2所述的多烯紫杉醇手性側(cè)鏈的制備方法，其特征在于所述步驟(O中氫氧化鈉水溶液的摩爾濃度為I摩爾/升 O. 2摩爾/升。
6.如權(quán)利要求I或2所述的多烯紫杉醇手性側(cè)鏈的制備方法，其特征在于所述步驟(O中氫氧化鈉水溶液的摩爾濃度為O. 77摩爾/升。
7.如權(quán)利要求I所述的多烯紫杉醇手性側(cè)鏈的制備方法，其特征在于所述步驟(2)中{2R, 3幻叔丁氧羰基-3-苯基異絲氨酸異丙酯、2-甲氧基丙烯及對(duì)甲苯磺酸吡啶鹽的摩爾比為I 8 :0. 02。
8.如權(quán)利要求I所述的多烯紫杉醇手性側(cè)鏈的制備方法，其特征在于所述步驟(2)中(2/ ，3幻-Λ/-叔丁氧羰基-3-苯基異絲氨酸異丙酯與甲苯的質(zhì)量體積比為I克10毫升 I克25暈升。
9.如權(quán)利要求I所述的多烯紫杉醇手性側(cè)鏈的制備方法，其特征在于所述步驟(2)中(2/ ，3幻-Λ/-叔丁氧羰基-3-苯基異絲氨酸異丙酯與甲苯的質(zhì)量體積比為I克15毫升。
10.如權(quán)利要求I所述的多烯紫杉醇手性側(cè)鏈的制備方法，其特征在于所述步驟(2)的反應(yīng)溫度為60°C 100°C。
11.如權(quán)利要求I所述的多烯紫杉醇手性側(cè)鏈的制備方法，其特征在于所述步驟(2)的反應(yīng)溫度為80 C。
12.如權(quán)利要求I所述的多烯紫杉醇手性側(cè)鏈的制備方法，其特征在于所述步驟(3)中保護(hù)的(2/ ，3幻叔丁氧羰基-3-苯基異絲氨酸異丙酯一水合氫氧化鋰甲醇水的比例為I. 00克0. 54克Γ10毫升Γ5毫升。
13.如權(quán)利要求I所述的多烯紫杉醇手性側(cè)鏈的制備方法，其特征在于所述步驟(3)中保護(hù)的(2/ ，3幻-#-叔丁氧羰基-3-苯基異絲氨酸異丙酯一水合氫氧化鋰甲醇水的比例為I. 00克0. 54克6暈升I. 2暈升。
14.一種用于制備如權(quán)利要求I所述的多烯紫杉醇手性側(cè)鏈的中間體的制備方法，所述中間體為(2ガ，ぬ-N-叔丁氧羰基-3-苯基異絲氨酸異丙酯，其特征在于將氨基甲酸叔丁酯溶于正丙醇中，攪拌條件下，加入氫氧化鈉水溶液，室溫?cái)嚢韬?，加入叔丁基次氯酸，繼續(xù)攪拌后，分別加入氫化奎寧-1，4-(2, 3- ニ氮雜萘)ニ醚、肉桂酸異丙酯和ニ水合鋨酸鉀，反應(yīng)至在室溫下攪拌不再有白色固體析出，溶液顔色變?yōu)榫G色后褪去為止，反應(yīng)混合物經(jīng)過(guò)濾洗滌后，溶于有機(jī)溶劑中，再經(jīng)洗脫、烘干得到中間體(2/ ，35)-#-叔丁氧羰基-3-苯基異絲氨酸異丙酯； 中間體(2/ ，3幻-#-叔丁氧羰基-3-苯基異絲氨酸異丙酯的分子式是
全文摘要
本發(fā)明公開了一種多烯紫杉醇手性側(cè)鏈及其中間體的制備方法，包括(1)將溶于正丙醇中的氨基甲酸叔丁酯與氫氧化鈉水溶液反應(yīng)后，加入叔丁基次氯酸，再加入氫化奎寧-1,4-(2,3-二氮雜萘)二醚、肉桂酸異丙酯和二水合鋨酸鉀，得到中間體(2R,3S)-N-叔丁氧羰基-3-苯基異絲氨酸異丙酯。(2)將中間體與2-甲氧基丙烯、對(duì)甲苯磺酸吡啶鹽、甲苯反應(yīng)，得到保護(hù)的中間體。(3)將保護(hù)的中間體與一水合氫氧化鋰、甲醇、水共同反應(yīng)，調(diào)節(jié)溶液pH值后經(jīng)萃取、洗滌、干燥得到產(chǎn)品多烯紫杉醇五元環(huán)噁唑烷酸側(cè)鏈。該方法合成步驟少、合成中采用水作為主要溶劑，中間產(chǎn)物可從反應(yīng)溶液中直接沉降析出，經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單的洗滌、過(guò)濾便可提純，合成效率高，成本低。
文檔編號(hào)C07D263/04GK102911132SQ20111022200
公開日2013年2月6日 申請(qǐng)日期2011年8月4日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月4日
發(fā)明者汪藝寧, 顧大公, 李志強(qiáng) 申請(qǐng)人:蘇州工業(yè)園區(qū)南華生物科技有限公司