專利名稱：抗腫瘤靶向治療藥物tivozanib的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種化合物的合成工藝，特別涉及一種抗腫瘤靶向治療藥物 tivozanib的合成路線，屬于化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
Tivozanib，又名 AV-951，化學(xué)名為 N- {2-氯-4-[ (6，7-二甲氧基-4-喹啉基) 氧基]苯基}-N’-(5-甲基-3-異惡唑基)脲。結(jié)構(gòu)式
分子式=C22H19ClN4O5 分子量454. 86
Tivozanib是一種抗腫瘤靶向治療藥物，為多靶點(diǎn)抗血管生成抑制劑抗癌新藥，主要用于治療腎癌，在晚期腎癌的一線治療中顯示較好的療效，其作用的主要靶點(diǎn)為血管內(nèi)皮生長因子VEGFR1、2、3，通過抑制這三種血管內(nèi)皮生長因子受體，從而發(fā)揮治療腎臟細(xì)胞腫瘤患者的作用，患者服用tivozanib后平均存活時間為11. 8個月且沒有發(fā)生惡化，對于手術(shù)摘除部分腎臟的晚期腎癌患者，療效可達(dá)到近14. 8個月。由于該藥目前處于臨床研究階段，尚未上市銷售，因此國內(nèi)外對于該藥物的合成工藝研究報(bào)道較少。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種高效簡便、適宜于工業(yè)化應(yīng)用的抗腫瘤靶向治療藥物 tivozanib的合成方法。本發(fā)明的目的采取以下合成工藝路線來實(shí)現(xiàn)
一種抗腫瘤靶向治療藥物tivozanib的合成方法，該方法以氯甲酸苯酯、3-氨基-5-甲基異惡唑和4-[(4_氨基-3-苯酚)氧基]-6，7- 二甲氧基喹啉在有機(jī)溶劑中反應(yīng)得到 tivozanib,反應(yīng)式為
權(quán)利要求
1. 一種抗腫瘤靶向治療藥物tivozanib的合成方法，該方法以氯甲酸苯酯、3_氨基-5-甲基異惡唑和4- [ (4-氨基-3-苯酚)氧基]-6，7- 二甲氧基喹啉在有機(jī)溶劑中反應(yīng)得到tivozanib，反應(yīng)式為
2.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑是N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、吡啶或四氫呋喃。
3.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的4-[(4-氨基-3-苯酚)氧基]_6，7- 二甲氧基喹啉是在強(qiáng)堿作用下，由4-氯-6，7- 二甲氧基喹啉與4-氨基-3-氯苯酚鹽酸鹽縮合而得到，反應(yīng)式為
4.如權(quán)利要求3所述的合成方法，其特征在于所述的強(qiáng)堿是碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫化鈉。
5.如權(quán)利要求3所述的合成方法，其特征在于所述的4-氯-6，7-二甲氧基喹啉是由 6，7- 二甲氧基-4-喹啉酮與三氯化磷在有機(jī)溶劑中經(jīng)氯化反應(yīng)而得到，反應(yīng)式為
6.如權(quán)利要求5所述的合成方法，其特征在于所述的6，7-二甲氧基-4-喹啉與三氯化磷的摩爾比為1 :1. 3 — 4，所述的有機(jī)溶劑為苯、甲苯、二甲苯、苯甲醚或硝基苯。
7.如權(quán)利要求5所述的合成方法，其特征在于所述的6，7-二甲氧基-4-喹啉酮是在堿性條件下，由2-氨基-4，5- 二甲氧基苯乙酮與甲酸乙酯經(jīng)加成消除反應(yīng)得到，反應(yīng)式為
8.如權(quán)利要求7所述的合成方法，其特征在于所述的2-氨基-4，5- 二甲氧基苯乙酮與甲酸乙酯的摩爾比為1 :1 一 6，反應(yīng)溫度20 - 40°C。
9.如權(quán)利要求7所述的合成方法，其特征在于所述的2-氨基-4，5- 二甲氧基苯乙酮是在催化條件下，由3，4- 二甲氧基-6-硝基苯乙酮經(jīng)還原反應(yīng)而得到，反應(yīng)式為
10.如權(quán)利要求9所述的合成方法，其特征在于所述的還原劑為鐵粉、鋅粉、硫氫化鈉、硫代硫酸鈉。
11.如權(quán)利要求9所述的合成方法，其特征在于所述的3，4-二甲氧基-6-硝基苯乙酮是由3，4-二甲氧基苯乙酮經(jīng)硝化反應(yīng)而得到，反應(yīng)式為
12.如權(quán)利要求11所述的合成方法，其特征在于所述的3，4- 二甲氧基苯乙酮在催化劑作用下，由鄰苯二甲醚與乙酰氯經(jīng)付克反應(yīng)而得到，反應(yīng)式為
全文摘要
本發(fā)明涉及一種抗腫瘤靶向治療藥物tivozanib的合成路線，以鄰苯二甲醚為起始原料，通過付克酰基化、硝化、還原、加成消除、氯化和縮合取代反應(yīng)等7步反應(yīng)合成tivozanib。本發(fā)明的合成原料廉價(jià)易得，反應(yīng)條件溫和，工藝穩(wěn)定，成本低和收率高等優(yōu)點(diǎn)，因此本發(fā)明是一種適合工業(yè)化生產(chǎn)tivozanib的方法。
文檔編號C07D413/12GK102532116SQ20111022611
公開日2012年7月4日 申請日期2011年8月9日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月9日
發(fā)明者劉軍安, 劉明星, 吳建宏, 張志祥, 胡利修 申請人:武漢邁德森醫(yī)藥科技有限公司