專利名稱：一種頭孢唑肟鈉關(guān)鍵中間體的制備及高含量頭孢唑肟鈉的制備的制作方法
—種頭孢唑肟鈉關(guān)鍵中間體的制備及高含量頭孢唑肟鈉的制備技術(shù)背景頭孢唑肟，頭孢唑肟酯和頭孢布烯是重要的第三代頭孢類抗生素，頭孢唑肟鈉(酯)和頭孢布烯所需關(guān)鍵中間體7 β -氨基-3-無-3-頭孢-4-羧酸(7-ANCA)，其現(xiàn)行工藝，是以PNG-k為原料，合成路線長(zhǎng)，制備過程中一些中間體不穩(wěn)定，不易分離純化。成本居高不下，使頭孢唑肟鈉不易普及。去乙酰頭孢菌素C (DCPC)是發(fā)酵生產(chǎn)頭孢菌素C (CPC)過程中產(chǎn)生的副產(chǎn)物，占頭孢菌素C的15 20%。在頭孢菌素C的下游純化工序中，隨廢棄液排放至環(huán)境中，不僅造成了環(huán)境污染，而且浪費(fèi)了資源。去乙酰頭孢菌素C的結(jié)構(gòu)與7-ANCA類似，含有β-內(nèi)酰胺環(huán)。它在C-3位的羥甲基使之能方便地用于某些半合成頭孢菌素的合成改造。所以，將去乙酰頭孢菌素C由廢棄液中分離回收，通過結(jié)構(gòu)改造使之成為某些頭孢菌素藥物的關(guān)鍵中間體，這樣不僅有利于環(huán)境保護(hù)，而且降低了頭孢菌素后續(xù)產(chǎn)品的生產(chǎn)成本。以3-無頭 孢菌素C鈉鹽為底物，利用固定化D-氨基酸氧化酶(DAAO)可將其轉(zhuǎn)化生成去乙酰戊二?；?7-氨基3-無-頭孢烯酸(G1-7ANCA)。而后直接利用固定化戊二?；?7-ANCA酰化酶(GA)將其裂解生成7-氨基-3-無頭孢烯酸(7-ANCA)。可作為生產(chǎn)頭孢唑肟鈉(酯)頭孢布烯的關(guān)鍵中間體。原有7-氨基-3-無-頭孢烷酸(7-ANCA)的制備是以青霉素G-Ka為原料通過擴(kuò)環(huán)的方式，其中氧化，酯化，擴(kuò)環(huán)，溴代閉環(huán)，臭氧氧化，具體如下原鹽野義制備7-ANCE路線I
H I l,Ph2CH2OH-PY/DCM ρ,ΓΗλ H s ,
PhCH2CONv^zs j MsC1PhCH2CON-._^ M
0 —Lok 2’CH3C03HppA0 N —"JooCHPh 2
CH2PhCH2PhCH2Ph
N^vSN X S^ N^S
權(quán)利要求
1.以頭孢菌素C副產(chǎn)品DCPC為原料，經(jīng)過酯化和3-位羥甲基氧化成醛，再在銠鹽為催化劑三苯膦為配體的催化作用下，以分子氧為氧化劑，進(jìn)行脫羰基反應(yīng)，直接制得3-無頭孢菌素母核。一種頭孢唑肟鈉關(guān)鍵中間體的制備方法及高含量頭孢唑肟鈉的制備，其特點(diǎn)是包括如下幾個(gè)步驟
2.按權(quán)利要求⑴所示，4-羧酸酯化為常用酯化試劑，包括對(duì)甲氧基芐基，二苯甲醇，二苯疊氮甲烷，PNB, BOC等常用的保護(hù)劑，考慮到酯解的容易性和工藝需要，最優(yōu)選的保護(hù)劑為二苯甲醇。
3.按權(quán)利要求(I)所示，3-羥甲基氧化為醛基，由于是烯丙醇氧化，其氧化較易進(jìn)行，常用的二氧化硒，錳粉，過碘酸，原釩酸等無機(jī)酸，過氧乙酸，過氧間氯苯甲酸，2-碘?；郊姿?IBX)等，優(yōu)選過氧間氯苯甲酸。
4.按權(quán)利要求(I)所示，脫3-位羰基所用銠鹽為三羰基氯化銠，氯化氫銠，辛酸銠，乙酸銠，輔助催化劑為羰基鈷，配體為三苯基膦，三苯膦磺酸鈉，優(yōu)選三羰基氯化銠羰基鈷和三苯基膦磺酸鈉組合物，配比為I : 5 5，溶劑為離子型。
5.按權(quán)利要求(I)所示，分子氧為氧氣，為加快引發(fā)速度，適當(dāng)臭氧能加快反應(yīng)速度，臭氧比例為1-2%為最優(yōu)條件。
6.按權(quán)利要求(I)所示，制得7-ANCA關(guān)鍵母核后，7-位酶解和2-為酯解按常規(guī)制備7-ACA方式，在此不必單獨(dú)強(qiáng)調(diào)。所制得的關(guān)鍵中間體與AE-活性酯縮合，所得唑肟酸明顯含量比原有的高，溶液色較淺，所制得的頭孢唑肟鈉含量和質(zhì)量穩(wěn)定性都比原有的以PNG-K為原料的要好。
全文摘要
以頭孢菌素C的原料，對(duì)3位乙酰氧基水解，用有機(jī)碘氧化成醛，以三苯基膦為助催化劑羰基鈷為催化劑在氫氣條件下脫羰還原，經(jīng)酶水解和酸水解后制得7-氨基-3-無頭孢烷酸，再在有機(jī)胺催化下與活性酯反應(yīng)，生成頭孢唑肟酸，與成鹽劑交換制得高含量的頭孢唑肟鈉。
文檔編號(hào)C07D501/04GK102702229SQ20111023020
公開日2012年10月3日 申請(qǐng)日期2011年8月4日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月4日
發(fā)明者吳建軍, 沙瑩, 白智全 申請(qǐng)人:重慶天地藥業(yè)有限責(zé)任公司