專利名稱：一種頭孢孟多酯鈉的合成路線的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種頭孢孟多酯鈉的合成路線的改進(jìn)。
背景技術(shù)：
頭孢孟多酯鈉屬于第二代頭孢菌素類抗生素，該產(chǎn)品是最初由美國(guó)Lilly公司開(kāi)發(fā)成功的第二代頭孢菌素類抗生素，臨床應(yīng)用于敏感的革蘭陰性菌所致的呼吸道、泌尿生殖系、皮膚和軟組織、骨和關(guān)節(jié)、咽耳鼻喉等部位感染以及腹膜炎、敗血癥等。對(duì)膽道和腸道感染有較好療效。目前頭孢孟多酯鈉的合成路線主要有以下三種以7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)或 7-氨基-3- (1-甲基-IH-四氮唑-5-基)-硫甲基-3-頭孢-4-羧酸(7-TMCA)為起始原料，通過(guò)活性酯的方法或酰氯法來(lái)合成。路線1與路線2都以活性酯的方法合成，使用甲?；馓宜崤c1-甲基-5-巰基-1，2，3，4-四氮唑反應(yīng)制成活性酯，區(qū)別在于路線1以7-ACA 為原料與活性酯反應(yīng)，路線2以7-TMCA為原料與活性酯反應(yīng)，得到的頭孢孟多酯酸再經(jīng)成鹽反應(yīng)制得頭孢孟多酯鈉。該方法工藝比較復(fù)雜，工藝中用到DCC等毒性和過(guò)敏性比較大的物質(zhì)，且合成總收率不高，為70 %左右。路線3采用酰氯的方法合成頭孢孟多酯鈉，以 7-TMCA為原料，經(jīng)硅烷基化保護(hù)，再與D- (-) -2-甲酰氧基-2-苯基乙酰氯進(jìn)行?；磻?yīng)，經(jīng)水解、脫色、成鹽反應(yīng)后分離得到頭孢孟多酯鈉固體。由于硅烷基化反應(yīng)中選用二氯甲烷和甲醇，乙腈等的混合溶劑，不易回收，水解后脫色則使用乙酸乙酯作為溶劑，因此可以采用單一的乙酸乙酯替代，使工藝操作簡(jiǎn)單，降低成本。硅烷基化試劑選用六甲基二硅胺烷(HMDS )或N，0-雙三甲硅基乙酰胺(N，O-BSA )。
權(quán)利要求
1.一種合成頭孢孟多酯鈉的工藝，以7-TMCA為原料與活性酯反應(yīng)，得到的頭孢孟多酯酸再經(jīng)成鹽反應(yīng)制得頭孢孟多酯鈉，主要特征為在-10 -5 ！時(shí)滴加甲?；馓宜狨Ｂ龋渭油戤?，升溫至0 5 °C反應(yīng)，7-TMCA:甲?；馓宜狨Ｂ?1:1.2-1:1.5，采用在 5 °C下加入15 °C的水，加入催化量的EDTA以及偏二亞硫酸鈉進(jìn)行水解反應(yīng)，乙醇溶液處理得到頭孢孟多酯酸；將頭孢孟多酯酸溶液以及異辛酸鈉溶液降溫至10 °c以下，再將異辛酸鈉緩慢加入反應(yīng)液中，異辛酸鈉與起始原料的當(dāng)量比取1:1-1. 2:1，采用丙酮乙醇為 2:1的混合溶液作為該反應(yīng)溶劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成工藝，滴加完甲酰基扁桃酸酰氯后在0°C反應(yīng)1 h，升溫至5 °C反應(yīng)1 h，然后進(jìn)行水解脫保護(hù)基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成工藝，7-TMCA:甲?；馓宜狨Ｂ?1:1.2。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成工藝，異辛酸鈉的使用量應(yīng)該確定為起始原料7-TMCA的 1個(gè)當(dāng)量。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成工藝制備頭孢孟多酯酸，常溫下，在反應(yīng)釜1中依次加入 23. Ikg的7-TMCA，230L乙酸乙酯，攪拌約10分鐘至體系均勻；攪拌下，在30 min內(nèi)向上述反應(yīng)釜1中逐步加入30. 8kg (0. 81-0. 83 g/mL) BSA ；在洸-30 "C反應(yīng)2. 5 - 3小時(shí)，體系完全澄清。
6.攪拌下，降溫到-5至-10°C;緩慢滴加17. Ikg甲酰基扁桃酸酰氯(溶于25L乙酸乙酯中)，滴加過(guò)程中控制溫度不超過(guò)-5 °C;滴加完畢后，升溫到0 °C反應(yīng)1小時(shí)，5 °C下反應(yīng)1小時(shí)，0 ！反應(yīng)完畢后監(jiān)控體系是否反應(yīng)完畢。
7.反應(yīng)結(jié)束5°C下，向上述反應(yīng)釜1中加入15 ！左右的去離子水92L，EDTA 0.11kg， 偏鈉0. Ilk g ；攪拌30分鐘，靜置30分鐘分層；水層分離，有機(jī)層中再加入46L飽和氯化鈉溶液，攪拌15分鐘，靜置30分鐘，分層；水層分掉；合并有機(jī)層。
8.向反應(yīng)釜1的有機(jī)層中，加入13.8kg無(wú)水硫酸鎂，攪拌脫水60分鐘；再加入2. 3kg 活性炭，攪拌脫色30分鐘；過(guò)濾，將濾液壓濾至反應(yīng)釜2中；用^LX 3乙酸乙酯洗滌反應(yīng)釜 1和濾餅3次，合并乙酸乙酯；在25-32 °C下減壓濃縮，得到淡黃色固液混合物，體系粘稠； 向反應(yīng)液中加入37L乙醇，在25 ！緩慢攪拌使部分溶解；25-32 ！下減壓蒸餾，得到淡黃色略粘稠固體約31kg。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成工藝制備頭孢孟多酯鈉，向反應(yīng)釜2中加入，249L丙酮 /乙醇(2 1)的溶液；開(kāi)啟攪拌，將上一步得到的甲?；^孢孟多酯酸攪拌至全部溶解；加入2. 3kg活性炭，攪拌脫色1小時(shí)；上述反應(yīng)液抽濾，濾液壓入無(wú)菌室反應(yīng)釜3中，用21LX2丙酮/乙醇(2 :1)溶液洗滌濾餅2次，濾液合并；降溫至8-10 °C ；同時(shí)在溶解釜中加入11.7kg異辛酸鈉加入34L丙酮/乙醇(2 :1)溶液中，攪拌溶解至澄清，降溫至10 °C以下；將異辛酸鈉溶液壓入反應(yīng)釜 3中，6. 8L丙酮/乙醇(2 :1)溶液洗滌溶解釜，洗液加入反應(yīng)液中，溫度控制在10 °C以下； 加入完畢后，緩慢攪拌，升溫至22 °C;升溫至22 °C后，加入晶種46. 2g，體系混濁后，30分鐘內(nèi)補(bǔ)加83L乙醇；緩慢攪拌養(yǎng)晶1小時(shí)；降溫至10-15 V ；反應(yīng)液抽濾；使用42L丙酮/乙醇(2 :1)溶液洗滌濾餅；使用55L丙酮洗滌濾餅；濾餅真空干燥，溫度不超過(guò)38 °C，干燥至取樣測(cè)水分小于< 1.0%;樣品冷卻后出料、裝桶。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種頭孢孟多酯鈉的制備方法，反應(yīng)路線為以7-TMCA為原料與活性酯反應(yīng)，得到的頭孢孟多酯酸再經(jīng)成鹽反應(yīng)制得頭孢孟多酯鈉。通過(guò)對(duì)頭孢孟多酯鈉合成工藝中的影響因素進(jìn)行細(xì)致研究，觀察不同反應(yīng)條件下的收益率，改進(jìn)現(xiàn)有反應(yīng)條件，設(shè)計(jì)出一條比較合理的工藝路線。解決了傳統(tǒng)工藝比較復(fù)雜，使用DCC等毒性和過(guò)敏性比較大的物質(zhì)，且合成總收率不高的問(wèn)題。所產(chǎn)生的“三廢”主要為有機(jī)廢水，乙酸乙酯、乙醇、丙酮等可以回收套用，對(duì)環(huán)境影響極小。
文檔編號(hào)C07D501/06GK102276629SQ20111024156
公開(kāi)日2011年12月14日 申請(qǐng)日期2011年8月22日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月22日
發(fā)明者劉志, 朱煒, 李勵(lì), 陳洋洋 申請(qǐng)人:蘇州二葉制藥有限公司