專利名稱：一種用于結(jié)晶頭孢羥氨芐的方法
一種用于結(jié)晶頭孢羥氨芐的方法本申請是申請日為2007年5月11日，申請?zhí)枮?00780018316. 1，發(fā)明名稱為“一種用于結(jié)晶頭孢羥氨芐的方法”的發(fā)明專利申請的分案申請。本發(fā)明涉及一種用于結(jié)晶頭孢羥氨芐的方法以及晶體形式的頭孢羥氨芐。頭孢羥氨芐(Cefadroxil)是一種名為7_[D_ α -氨基-α -(對-羥基苯基)-乙酰胺基]脫乙酰氧頭孢烷酸的化合物的簡稱。例如由WO 99/24441已知用于結(jié)晶β -內(nèi)酰胺化合物(諸如頭孢羥氨芐)的方法。WO 99/24441公開了一種用于結(jié)晶β -內(nèi)酰胺化合物的方法，其中，將所述β-內(nèi)酰胺化合物的溶液和相應(yīng)滴定劑同時加入結(jié)晶容器中從而形成結(jié)晶混合物。在WO 99/55710中公開的方法中，結(jié)晶β -內(nèi)酰胺化合物(諸如頭孢羥氨芐)由硝酸溶液出發(fā)通過將堿性溶液加入所述硝酸溶液中制得。已發(fā)現(xiàn)通過本領(lǐng)域已知結(jié)晶方法來結(jié)晶頭孢羥氨芐會導(dǎo)致頭孢羥氨芐團(tuán)聚，從而粒子尺寸分布寬、顏色多樣且顏色穩(wěn)定性較低。本發(fā)明的目的在于，提供另一種用于結(jié)晶頭孢羥氨芐的方法，這種方法導(dǎo)致結(jié)晶頭孢羥氨芐具有窄粒子尺寸分布、較少顏色和較高的顏色穩(wěn)定性。本發(fā)明的這個目的通過以下用于制備晶體形式的頭孢羥氨芐的方法來實(shí)現(xiàn)， 所述方法包括a)采用合適的滴定劑使頭孢羥氨芐的水性溶液的pH為7-9之間；和b)將所述pH降至5-6. 5之間的值，從而得到晶體形式的頭孢羥氨芐的懸浮液。發(fā)現(xiàn)通過在步驟a)中使水性溶液的pH保持在期望數(shù)值會防止頭孢羥氨芐晶體激增，從而導(dǎo)致頭孢羥氨芐晶體具有窄粒子尺寸分布、較少顏色和較高的顏色穩(wěn)定性。本文中，晶體形式的頭孢羥氨芐具有窄粒子尺寸分布(psd)被定義為psd為 10-150 μ m。晶體形式的頭孢羥氨芐的psd優(yōu)選為10-100 μ m,更優(yōu)選為20-80 μ m,更優(yōu)選為 25-60 μ m,最優(yōu)選為 30-50 μ m。本文中，晶體形式的頭孢羥氨芐具有較少顏色意指，頭孢羥氨芐晶體的CIE b值優(yōu)選小于6，優(yōu)選小于5. 5，更優(yōu)選小于5，更優(yōu)選小于4. 5，更優(yōu)選小于4，更優(yōu)選小于3，并且通常大于1。較高的顏色穩(wěn)定性意指，當(dāng)頭孢羥氨芐晶體在25°C的溫度下儲存至少1個月后、 更優(yōu)選至少2個月后、更優(yōu)選至少3個月后、更優(yōu)選至少4個月后、更優(yōu)選至少5個月后、更優(yōu)選至少6個月后、更優(yōu)選至少7個月后、更優(yōu)選至少8個月后、更優(yōu)選至少9個月后、更優(yōu)選至少10個月后、更優(yōu)選至少11個月后、更優(yōu)選至少12個月后，具有小于12、更優(yōu)選小于 11、更優(yōu)選小于10、更優(yōu)選小于9、更優(yōu)選小于8、更優(yōu)選小于7、更優(yōu)選小于6、更優(yōu)選小于5 且通常大于1的CIE b值。在根據(jù)本發(fā)明的方法的步驟a)中，使用的頭孢羥氨芐的水性溶液可以是堿性的， 例如具有8-9. 5的pH、例如具有8. 5-9的pH、例如具有8. 6-8. 9的pH。或者，頭孢羥氨芐的水性溶液可以是酸性的，例如具有1-4的pH、例如具有1. 5-3的pH、例如具有1. 5-2. 5的 pH。在根據(jù)本發(fā)明的方法的步驟a)中，pH優(yōu)選為7-9，優(yōu)選為7. 1_8.9，優(yōu)選為 7. 2-8. 8，優(yōu)選為7. 3-8. 7，更優(yōu)選為7. 4-8. 6，更優(yōu)選為7. 5-8. 5，更優(yōu)選為7. 6-8. 4，更優(yōu)選為7. 7-8. 3，更優(yōu)選為7. 8-8. 2，更優(yōu)選為7.9-8. 1。使步驟a)中的pH處于7_9pH范圍內(nèi)的合適滴定劑可以是任何適當(dāng)?shù)乃嵝缘味▌T如甲酸、檸檬酸、乙酸、硫酸或鹽酸。合適的滴定劑優(yōu)選是甲酸?；蛘?，使步驟a)中的pH處于7-9pH范圍內(nèi)的合適滴定劑可以是任何適當(dāng)?shù)膲A性滴定劑，諸如氫氧化鈉；氫氧化鉀；氫氧化銨；或胺，例如一胺，諸如叔丁基胺、 叔辛基胺、二苯甲基胺，或二胺，諸如N，N’ - 二異丙基亞乙基二胺、N，N，N’，N’ -四甲基-1， 2-二氨基乙烷或二二甲氨基)乙基)醚。本領(lǐng)域技術(shù)人員理解，取決于在本發(fā)明方法的步驟a)中使用的頭孢羥氨芐的水性溶液的PH，可以使用酸性或堿性滴定劑以達(dá)到所需 PH值。當(dāng)將頭孢羥氨芐的水性溶液加入結(jié)晶容器中時，所述結(jié)晶容器可以包含少量水。 結(jié)晶還可以包括少量晶體形式的頭孢羥氨芐，其作為水性溶液中的頭孢羥氨芐的晶種。在根據(jù)本發(fā)明的方法的步驟b)中，pH優(yōu)選被降至5. 2-6. 4，優(yōu)選降至5. 4-6. 3，優(yōu)選降至5. 6-6. 2，更優(yōu)選降至5. 8-6. 1。在步驟b)中，可以利用任何適當(dāng)?shù)牡味▌缂姿?、檸檬酸、乙酸、硫酸或鹽酸， 來降低pH。優(yōu)選地，為了降低步驟b)中的pH使用甲酸。在根據(jù)本發(fā)明的方法的步驟b)中，降低pH的操作可以在任何合適的時間段內(nèi)實(shí)施。優(yōu)選地，在步驟b)中，降低pH的操作可以在5分鐘至4小時的時間段內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選在 10分鐘至3小時的時間段內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選在15分鐘至2小時的時間段內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選在20分鐘至60分鐘的時間段內(nèi)進(jìn)行。在根據(jù)本發(fā)明的方法的步驟a)中，頭孢羥氨芐的水性溶液可以從用于合成頭孢羥氨芐的任何合適的化學(xué)?；に嚮蛎铬；に嚨玫?。例如EP 0 295 333中公開了用于合成頭孢羥氨芐的化學(xué)?；に?。優(yōu)選地，頭孢羥氨芐的水性溶液從用于合成頭孢羥氨芐的酶?；に嚨玫?，其中，7-氨基-3-脫乙酰氧頭孢烷酸(7-ADCA)在游離形式或固定形式的合適?；傅拇嬖谙卤换罨问降腄-對羥基苯基氨基乙酸(HPG)酰化?；罨问降腍PG 例如可以是HPG的酰胺或酉旨，例如甲酯。EP 0 865 433 Bi、EP 0771 357 Bi、EP 537 255 和WO 99/20786中描述了用于酶促合成頭孢羥氨芐的方法，上述專利文獻(xiàn)通過引用插入本文。在根據(jù)本發(fā)明的方法的步驟a)中，將頭孢羥氨芐的水性溶液加入結(jié)晶容器的操作可以在任何適當(dāng)?shù)臅r間段內(nèi)實(shí)施，這例如依賴于待加水性溶液的總體積。合適的時間段可以在5分鐘至4小時的范圍內(nèi)，例如在10分鐘至3小時的范圍，例如在15分鐘至2小時的范圍內(nèi)，例如在20分鐘至1. 5小時的范圍內(nèi)。在根據(jù)本發(fā)明的方法的步驟a)中將頭孢羥氨芐的水性溶液加入結(jié)晶容器以及在步驟b)中降低pH的操作可以在任何適當(dāng)?shù)臏囟认聦?shí)施。優(yōu)選地，步驟a)中的溫度可以為 5-25°C，更優(yōu)選為10-20°C。優(yōu)選地，步驟b)中的溫度可以為5-25 °C，更優(yōu)選為10_20°C。 在根據(jù)本發(fā)明的方法中，頭孢羥氨芐晶體可以在各個步驟中由水性溶液形成。例如取決于溫度和PH值，在步驟a)或b)中任意一步中制備的晶體形式的頭孢羥氨芐的量可以更高或更低。通常，大部分的晶體形式的頭孢羥氨芐在步驟b)中由水性溶液制備?？梢詫⒃诟鶕?jù)本發(fā)明的方法的步驟b)中得到的晶體形式的頭孢羥氨芐的懸浮液攪拌適當(dāng)?shù)囊欢螘r間，例如攪拌10至120分鐘，優(yōu)選攪拌15至90分鐘，優(yōu)選攪拌20至60 分鐘，優(yōu)選攪拌25至50分鐘。發(fā)現(xiàn)攪拌晶體形式的頭孢羥氨芐的懸浮液導(dǎo)致晶體形式的頭孢羥氨芐的產(chǎn)率增加。可以通過本領(lǐng)域已知的任何適當(dāng)方法將晶體形式的頭孢羥氨芐從懸浮液中分離出來。例如可以通過過濾或離心將晶體形式的頭孢羥氨芐從懸浮液中分離出來。通常用水洗滌頭孢羥氨芐晶體以除去雜質(zhì)。頭孢羥氨芐晶體的分離可以進(jìn)一步包括在例如40-50°C的溫度下干燥所述晶體。優(yōu)選地，用丙酮洗滌β-內(nèi)酰胺晶體，從而除去大部分水，然后干燥。本發(fā)明還涉及可通過本發(fā)明的方法得到的晶體形式的頭孢羥氨芐。令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，可通過本發(fā)明的方法得到的晶體形式的頭孢羥氨芐具有小于6、優(yōu)選小于5. 5、更優(yōu)選小于5、更優(yōu)選小于4. 5、更優(yōu)選小于4、更優(yōu)選小于3且通常大于1的CIE b值。而且，驚訝地發(fā)現(xiàn)，所述頭孢羥氨芐晶體在顏色穩(wěn)定性測試中非常穩(wěn)定。發(fā)現(xiàn)可通過本發(fā)明的方法得到的頭孢羥氨芐晶體，當(dāng)在25°C的溫度下儲存至少1個月后、更優(yōu)選至少2個月后、更優(yōu)選至少3個月后、更優(yōu)選至少4個月后、更優(yōu)選至少5個月后、更優(yōu)選至少 6個月后、更優(yōu)選至少7個月后、更優(yōu)選至少8個月后、更優(yōu)選至少9個月后、更優(yōu)選至少10 個月后、更優(yōu)選至少11個月后、更優(yōu)選至少12個月后，具有小于12、更優(yōu)選小于11、更優(yōu)選小于10、更優(yōu)選小于9、更優(yōu)選小于8、更優(yōu)選小于7、更優(yōu)選小于6、更優(yōu)選小于5且通常大于1的CIE b值。另外，根據(jù)本發(fā)明的晶體形式的頭孢羥氨芐具有小于150μπκ優(yōu)選小于ΙΟΟμπι且優(yōu)選大于IOym的粒子尺寸分布。晶體形式的頭孢羥氨芐的psd優(yōu)選為10-150μπι，更優(yōu)選為10-100 μ m,更優(yōu)選為20-80 μ m,更優(yōu)選為25-60 μ m,最優(yōu)選為30-50 μ m。根據(jù)本發(fā)明的結(jié)晶形式的頭孢羥氨芐優(yōu)選是頭孢羥氨芐一水合物。原料和方法CIE b值的測定CIE 是國際照明委員會"Commission International de 1，Eclairage，，法語名稱的縮寫。CIE b是測定晶體顏色的量度，其是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)。Ohno, Y.在IS&T NI016 Conference, Vancouver, Canada, Oct. 16-20，2000ρ· 1-5 中發(fā)表的論文中綜述了 CIE 比色系統(tǒng)的基本原理。利用X-Rite 918裝置(X-RiteIncorporated,4300 44th St. SE,Grand Rapids, MI 49512 USA-www, xrite. com)測定CIE b值。將2g頭孢羥氨芐晶體置于所述裝置的適當(dāng)位置處，并對CIE b值進(jìn)行讀數(shù)。計算兩次不同讀數(shù)的平均值。
實(shí)施例制備頭孢羥氨芐溶液頭孢羥氨芐通過用于合成頭孢羥氨芐的酶促工藝得到，所述酶促工藝中，7-氨基-3-脫乙酰氧頭孢烷酸(7-ADCA)在固定的Pen G?；傅拇嬖谙卤籇-對羥基苯基氨基乙酸甲酯酰化，如WO 99/20786所述。在縮合步驟結(jié)束時，從酶促反應(yīng)器中取出500g母液和水洗滌液樣品。該樣品含有 16. 34% (w/w)溶解的頭孢羥氨芐。pH為8. 7-8.8。對比實(shí)驗(yàn)A —步結(jié)晶法將上述制備的500g頭孢羥氨芐溶液樣品在25至70分鐘內(nèi)倒入結(jié)晶反應(yīng)器中。 為了便于攪拌，結(jié)晶反應(yīng)器包含少量水。在7-10°C的溫度下，采用甲酸使pH值保持在7. 10-7.30。將頭孢羥氨芐的懸浮液攪拌30分鐘。將頭孢羥氨芐懸浮液離心并干燥。如下所述在t = 0時測定頭孢羥氨芐團(tuán)聚體的顏色。CIE b值為6. 2。實(shí)施例1頭孢羥氨芐兩步結(jié)晶法步驟a)將5g頭孢羥氨芐一水合物(被用作晶種)和60ml淡水(fresh water) (pH = 5. 50-5. 70)裝入結(jié)晶容器中，將溫度調(diào)節(jié)至15°C。將上述制備的500g頭孢羥氨芐溶液樣品在45分鐘內(nèi)倒入結(jié)晶反應(yīng)器中。通過采用6.9ml甲酸(85% ν/ν)進(jìn)行滴定，將pH保持在 7. 9。步驟b)將2.5ml甲酸以如下方式加入步驟a)中得到的懸浮液中使得pH在30分鐘內(nèi)降至6. 0。將由此得到的頭孢羥氨芐懸浮液攪拌30分鐘。將懸浮液過濾，并將濾餅依次用 50ml水和3細(xì)1丙酮進(jìn)行洗滌。干燥后，得到76. 4g頭孢羥氨芐(產(chǎn)率為84. 0w/w% )。頭孢羥氨芐晶體的CIE b值是4. 68。實(shí)施例2頭孢羥氨芐兩步結(jié)晶法步驟a)將33ml上述制備的500g頭孢羥氨芐溶液樣品和27ml淡水裝入結(jié)晶容器中，將溫度調(diào)節(jié)至15°C。隨后，將剩余的500g頭孢羥氨芐溶液樣品在35分鐘內(nèi)倒入結(jié)晶反應(yīng)器中。 通過采用4. 5ml甲酸(85% ν/ν)進(jìn)行滴定，將pH保持在7. 9。步驟b)將8. 4ml甲酸(85% ν/ν)以如下方式加入步驟a)中得到的頭孢羥氨芐溶液中使得PH在30分鐘內(nèi)降至6. 0。將所得頭孢羥氨芐懸浮液攪拌30分鐘。將懸浮液過濾，并將濾餅依次用50ml水和3細(xì)1丙酮進(jìn)行洗滌。干燥后，得到72. Sg頭孢羥氨芐(產(chǎn)率為84. 7w/ w% )。頭孢羥氨芐晶體的CIE b值是4. 52。實(shí)施例3顏色穩(wěn)定性測試4. 1壓力條件在40°C下儲存將通過對比實(shí)驗(yàn)A的一步結(jié)晶方法和本發(fā)明的兩步結(jié)晶方法得到的頭孢羥氨芐 (CDX)晶體儲存在40°C的溫度下。如表1所示，在不同的時間間隔處測定不同頭孢羥氨芐晶體的CIE b值。CDX(1)-(3)由3種不同的結(jié)晶方法得到。表 權(quán)利要求
1.一種用于制備晶體形式的頭孢羥氨芐的方法，所述方法包括a)采用合適的滴定劑使頭孢羥氨芐的水性溶液的PH為7-9之間；和b)將所述pH降至5-6.5之間的值，從而得到晶體形式的頭孢羥氨芐的懸浮液。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，步驟a)和步驟b)在5-25°C之間的溫度下實(shí)施。
3.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其中，步驟b)中的降低pH的操作在20-60分鐘的時間段內(nèi)實(shí)施。
4.如權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)所述的方法，其中，將步驟b)中得到的晶體形式的頭孢羥氨芐在水中的懸浮液攪拌10至120分鐘。
5.如權(quán)利要求1至4中任意一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述晶體形式的頭孢羥氨芐從步驟b)中得到的懸浮液中分離出來。
6.能通過權(quán)利要求1至5中任意一項(xiàng)所述方法得到的晶體形式的頭孢羥氨芐。
7.晶體形式的頭孢羥氨芐，所述頭孢羥氨芐具有小于6的CIEb值。
8.晶體形式的頭孢羥氨芐，所述頭孢羥氨芐，當(dāng)在25°C的溫度下儲存至少1個月時，具有小于12的CIE b值。
9.一種藥物組合物，所述組合物包括權(quán)利要求6-8中任意一項(xiàng)所定義的頭孢羥氨芐或者通過權(quán)利要求1-5中任意一項(xiàng)所述方法制備的頭孢羥氨芐。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于結(jié)晶頭孢羥氨芐的方法，所述方法包括a)將頭孢羥氨芐的水性溶液加入結(jié)晶容器中，滴定劑使所述結(jié)晶容器中的pH保持在7-9；b)將所述結(jié)晶容器中的pH降至5-6.5，從而得到晶體形式的β-內(nèi)酰胺化合物的懸浮液。本發(fā)明進(jìn)一步涉及可通過本發(fā)明的方法得到的晶體形式的頭孢羥氨芐。本發(fā)明還涉及一種晶體形式的頭孢羥氨芐，當(dāng)其在25℃的溫度下儲存至少1個月時，具有小于12的CIE b值。
文檔編號C07D501/22GK102351884SQ20111024454
公開日2012年2月15日 申請日期2007年5月11日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月19日
發(fā)明者卡洛斯·恩利奎·倫哈特, 哈羅德·莫洛·穆迪, 西奧多瑞斯·約翰內(nèi)斯·格德弗里德·瑪麗亞·杜勒恩·范 申請人:帝斯曼知識產(chǎn)權(quán)資產(chǎn)管理有限公司