專利名稱：2,4-嘧啶二胺化合物及其預(yù)防和治療自體免疫疾病的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明總體上是關(guān)于2，4_嘧啶二胺化合物的，藥物包括化合物、中間體和這種化合物的合成方法以及這種化合物和組合物在上下文中的各種應(yīng)用方法，例如在治療和預(yù)防自體免疫疾病或其并發(fā)癥中的應(yīng)用。
3.
背景技術(shù)：
Fc受體的交叉環(huán)節(jié)，例如IgE(FceRI)的高親和性受體和/或IgG (Fe y RI)的高親和性受體，能在柱狀細(xì)胞、嗜堿細(xì)胞和其它免疫細(xì)胞中激活一種信息層流，這將導(dǎo)致造成許多不利事件的化學(xué)介體的釋放。例如這種交叉環(huán)節(jié)導(dǎo)致類型I (緊接著的)過(guò)敏的超敏性反應(yīng)的預(yù)成型的介體如組胺從原來(lái)的小顆粒儲(chǔ)存狀態(tài)通過(guò)細(xì)胞的脫粒釋放出來(lái)。而且，它還將導(dǎo)致其它介體的合成和釋放，包括類脂化合物、前列腺素和血小板活力因素(PAFs)，這些在過(guò)敏反應(yīng)中起到非常重要的作用。其它的通過(guò)交聯(lián)Fc受體合成和釋放的介體包括細(xì)胞因子和氧化一氮。通過(guò)諸如FceRI或Fc γ RI之類的Fc受體交叉鏈接激活的信號(hào)流包括一系列細(xì)胞蛋白質(zhì)。細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)傳播體中最重要的是酪氨酸激活酶。一種重要的酪氨酸激活酶是 SyK激酶，它包括在伴隨交鏈Fc ε RI和Fc y RI受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)流里，其它信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)流也是 (參考 Valent et al. , 2002, Intl. J. Hematol. 75 (4) :257-362)。由于作為Fc ε RI和Fc γ RI受體交聯(lián)的結(jié)果釋放的介體是造成許多不利事件的原因或者在其中起了重要的作用，所以能夠抑制造成它們釋放的信號(hào)流的化合物的實(shí)用性將被給予很高的期待。而且，基于SyK激酶在這些和其它受體信號(hào)層流中所起的關(guān)鍵性作用， 這種化合物能夠抑制SyK激酶的實(shí)用性也被給予很高的期待。
4.

發(fā)明內(nèi)容
一方面，本發(fā)明提供了一種獨(dú)特的具有多種生物活性的2，4_嘧啶二胺化合物，這將在以下的內(nèi)容中詳細(xì)討論。這種2，4-嘧啶二胺化合物一般含有一個(gè)2，4-嘧啶二胺“核”，它具有以下的分子結(jié)構(gòu)式和編號(hào)方式
權(quán)利要求
1.一種符合下面結(jié)構(gòu)式的2，4-嘧啶二胺化合物
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R5為氟。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于，R6為氫。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，Y和Z的各自獨(dú)立地表示0或NH基團(tuán)。
5.如權(quán)利要求4所述的化合物，其特征在于，X為CH。
6.如權(quán)利要求5所述的化合物，其特征在于，Y和Z都為0。
7.如權(quán)利要求6所述的化合物，其特征在于，各R35為氫。
8.如權(quán)利要求5所述的化合物，其特征在于，Y為0，Z為NH。
9.一種符合下面結(jié)構(gòu)式的2，4嘧啶二胺化合物
10. 一種符合下面結(jié)構(gòu)式的化合物
11. 一種符合下面結(jié)構(gòu)式的化合物
12. —種符合以下結(jié)構(gòu)式的化合物
13.-種符合以下的結(jié)構(gòu)式的化合物
14. 一種符合以下的結(jié)構(gòu)式的2，4-嘧啶二胺化合物
15.如權(quán)利要求14所述的化合物，其特征在于，R2為二取代的或三取代的苯基。
16.如權(quán)利要求15所述的化合物，其特征在于，一個(gè)或多個(gè)R8基團(tuán)選自于鹵素或烴氧基。
17.如權(quán)利要求16所述的化合物，其特征在于，所述2，4_嘧啶二胺化合物為1256、 1257、1258、1259 或 1260。
18.一種符合以下的結(jié)構(gòu)式的2，4-嘧啶二胺化合物及其鹽、水合物、溶劑化物和N-氧化物，其中
19.如權(quán)利要求18所述的化合物，其特征在于，R35不是甲基。
20.如權(quán)利要求18所述的化合物，其特征在于，所述2，4-嘧啶化合物為1000、1001或 1002。
21.一種符合以下的結(jié)構(gòu)式2，4-嘧啶化合物
22.如權(quán)利要求21所述的化合物，其特征在于，Y是氧，Z是ΝΗ，一個(gè)或多個(gè)R35是烴基。
23.如權(quán)利要求21所述的化合物，其特征在于，R4是
24.如權(quán)利要求21所述的化合物，其特征在于，R4是
25.如權(quán)利要求21所述的化合物，其特征在于，Y是氧，Z是ΝΗ。
26.如權(quán)利要求21所述的化合物，其特征在于，所述2，4-嘧啶二胺化合物是217、218、 219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、236、237、238、 239、240、241、242、243、244、245、246、247、1281、1283、1283、1284、1285、1287、1288、1289、 1290 或者 1291。
27.一種符合下面結(jié)構(gòu)式的2，4-嘧啶二胺化合物
28.如權(quán)利要求27所述的化合物，其特征在于，所述2，4-嘧啶二胺化合物是1070、 1071、1073、1074、1075、1076、1078、1080、1085、1091 或 1092。
29.一種符合下面結(jié)構(gòu)式的2，4-嘧啶二胺化合物及其鹽、水合物、溶劑化物和它們的N-氧化物，其中R2選自于下組任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R8取代的(C1-C6)烴基、任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R8取代的(C3-C8)環(huán)烴基、任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R8 取代的環(huán)己基、任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R8取代的3-8元環(huán)雜烴基、任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R8取代的(C5-CK)芳基、任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R8取代的苯基和任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的R8取代的5-15元雜芳基；
30.如權(quán)利要求四所述的化合物，其特征在于，，其中的R2是
31.如權(quán)利要求四所述的化合物，其特征在于，其中
32.如權(quán)利要求31所述的化合物，其特征在于，其中R22和R23或R21和R22或R21、R22和儼各自是甲基。
33. ー種符合下面結(jié)構(gòu)式的2，4-嘧啶ニ胺化合物
34.如權(quán)利要求33所述的化合物，其特征在于，R28是甲氧基。
35.如權(quán)利要求33所述的化合物，其特征在于，R21是甲基。
36.如權(quán)利要求33所述的化合物，其特征在于，各R28是氯。
37.如權(quán)利要求33所述的化合物，其特征在于，R21是甲基，R28是氯。
38.一種符合以下結(jié)構(gòu)式的2，4-嘧啶二胺化合物R5是
39.如權(quán)利要求38所述的化合物，其特征在于，R21是甲基。
40.如權(quán)利要求38所述的化合物，其特征在于，各R28是氯。
41.如權(quán)利要求38所述的化合物，其特征在于，R21是甲基，R28是氯。
42.如權(quán)利要求38所述的化合物，其特征在于，R50是-CH2CH2OTL
43.如權(quán)利要求38所述的化合物，其特征在于，R52是三氟甲基。
44.如權(quán)利要求38所述的化合物，其特征在于，R50是甲基。
45.如權(quán)利要求38所述的化合物，其特征在于，各R28是氯。
46.如權(quán)利要求38所述的化合物，其特征在于，R50是甲基，R28是氯。
47.一種符合以下結(jié)構(gòu)式的2，4-嘧啶二胺類化合物
48.如權(quán)利要求47所述的化合物，其特征在于，R21是甲基。
49.權(quán)利要求1-48中任意一項(xiàng)所述的化合物還包括藥學(xué)上可接受的的載體、稀釋液或賦形劑。
50.一種治療或預(yù)防自身免疫性疾病和/或一種或多種并發(fā)疾病的方法，包括向經(jīng)受自身免疫性疾病或有染上免疫性疾病風(fēng)險(xiǎn)的病人給予有效量的權(quán)利要求1-49任意一項(xiàng)所述的2，4-嘧啶二胺化合物。
全文摘要
本發(fā)明提出了2，4-嘧啶二胺化合物及其預(yù)防和治療自體免疫疾病的用途，也介紹了治療、預(yù)防或改善這些疾病的并發(fā)癥的方法?？梢杂没衔镏委熁蝾A(yù)防的自身免疫性疾病的特例包括風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和它的并發(fā)癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和它的并發(fā)癥以及多發(fā)性硬化和它的并發(fā)癥。
文檔編號(hào)C07D498/06GK102358738SQ20111024532
公開(kāi)日2012年2月22日 申請(qǐng)日期2004年7月30日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月30日
發(fā)明者A·安庫(kù)斯, C·賽爾維恩, D·卡羅爾, H·凱姆, J·克羅格, S·伯漢米迪帕提, S·拉金德, 李慧 申請(qǐng)人:里格爾藥品股份有限公司