專利名稱：四氫葉酸類似物的合成新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一系列有機化合物四氫葉酸類似物的合成方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
許多已上市的藥物都具有四氫葉酸類似物結(jié)構(gòu)，如5-甲基四氫葉酸可以調(diào)節(jié)體內(nèi)同型半胱氨酸水平從而預(yù)防或治療心血管疾病及神經(jīng)血管營養(yǎng)缺乏癥，甲酰四氫葉酸鈣可用于治療巨幼紅細胞性貧血，左亞葉酸鈣可用于治療牛皮癬和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫疾病。更重要的是，目前使用廣泛的許多抗腫瘤藥物都具有四氫葉酸類似物結(jié)構(gòu)，如甲氨蝶呤、氨基蝶呤、依達曲沙、洛美曲索、雷替曲塞等。因此，四氫葉酸類似物具有十分重要的生物生理作用。
權(quán)利要求
1.一種合成式(I)所示四氫葉酸類似物的方法，
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的合成方法，其特征在于，用催化氫化還原法制備化合物3，具體反應(yīng)條件是將化合物2溶于C1-C5醇、丙酮、水或以上溶劑的混合液，以化合物2重量1% -20%的二氧化鉬或Pd-C為催化劑，加入0. l-10mol/L的鹽酸或者l_10mol/L的醋酸，在0. 2-lMPa的氫化儀上進行氫化還原反應(yīng)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，優(yōu)選以下的反應(yīng)條件將化合物2溶于乙醇中，力口A 8當(dāng)量的2mol/L鹽酸以及化合物2重量5%的二氧化鉬或Pd_C，在0. 4MPa氫化儀上反應(yīng)72小時。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，在產(chǎn)物后處理時先蒸干反應(yīng)液，并用無水乙醇稀釋、攪拌均勻后反復(fù)蒸干幾次，再加入無水乙醇攪拌、過濾、洗滌，得到的固體干燥后即為純度良好的化合物3。濾液和母液合并后，通過柱層析分離還可得到少量化合物3。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的合成方法，其特征在于，制備化合物5時,可以將化合物3與鹵化劑或磺化劑反應(yīng)，得到6位鹵素或磺?；〈漠a(chǎn)物4，經(jīng)分離純化后再在堿的作用下脫去鹵化氫或磺酸，生成化合物5。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的合成方法，優(yōu)選以下的反應(yīng)條件用化合物3在三氯氧磷中回流反應(yīng)，得到6位氯代化合物4后用1，8_ 二氮雜二環(huán)[5，4，0]十一碳-7-烯作為堿來催化生成化合物5。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的合成方法，化合物4的后處理條件是，蒸干反應(yīng)液并用甲醇稀釋再蒸干，加入丙酮，濾出沉淀并洗滌后可得純度較好的產(chǎn)物，化合物5的后處理條件是，蒸除反應(yīng)溶劑、得到粗產(chǎn)物之后進行柱層析或薄層層析分離。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的合成方法，其特征在于，制備化合物5時，也可以將化合物3與磺酰氯、堿以及催化劑共同反應(yīng)，直接一步生成化合物5。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的合成方法，優(yōu)選以下的反應(yīng)條件用化合物3、對甲苯磺酰氯作為反應(yīng)原料，50%氫氧化鈉水溶液作為堿，四丁基碘化銨作為催化劑,在四氫呋喃或二氯甲烷中反應(yīng)，得到化合物5。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的合成方法，其后處理條件為，用乙酸乙酯或二氯甲烷稀釋反應(yīng)液后通過硅藻土過濾，并用乙酸乙酯或二氯甲烷洗滌，將濾液和洗液合并蒸干后用柱層析或薄層層析分離。
11.根據(jù)權(quán)利要求I所述的合成方法，其特征在于，用固相合成法制備化合物1，將化合物5、含氨基化合物H2N-Ar-CO-R2、硅膠混合反應(yīng)，混合方法可選用手動研磨混合、超聲振蕩、機械攪拌、磁力攪拌方法，反應(yīng)溫度為20至100°C，即可得到化合物I。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的合成方法，優(yōu)選以下的反應(yīng)條件所使用的硅膠選用經(jīng)110°C加熱活化的硅膠H，用磁力攪拌的反應(yīng)條件于室溫反應(yīng)得到產(chǎn)物。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的合成方法，其后處理條件為，將反應(yīng)混合物直接上樣于硅膠H減壓柱或加壓柱，以二氯甲烷和甲醇混合液為洗脫劑進行純化分離。
14.根據(jù)權(quán)利要求I所述的合成方法，其特征在于 當(dāng)X為C，R表示氫或C1-C6的烷基或酰基時，化合物2的制備方法如下
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的合成方法，其特征在于，合成化合物7時，將化合物6與20%鹽酸混合、常溫攪拌半小時后再加入巴豆醛或取代巴豆醛加熱回流；后處理時將反應(yīng)液低溫儲存，濾出固體粗產(chǎn)品后，固體用氨水調(diào)節(jié)PH至中性、過濾固體并洗滌純化。
16.根據(jù)權(quán)利要求14所述的合成方法，其特征在于，合成化合物8時，在反應(yīng)完成停止加熱時，加入為反應(yīng)投料重量I %的間氯過氧苯甲酸，攪拌均勻后馬上旋蒸蒸干。
17.根據(jù)權(quán)利要求14所述的合成方法，其特征在于，對化合物8進行氯代反應(yīng)時，化合物8與三氯氧磷的摩爾比為I : 30 I : 50。
18.根據(jù)權(quán)利要求14所述的合成方法，其特征在于，合成化合物2時，將析出產(chǎn)物后的母液濃縮至原體積的2/3、并放置72h以上，可以得到第二批產(chǎn)物2。
19.根據(jù)權(quán)利要求14所述的合成方法，其特征在于，合成化合物20時，用無水乙醚研磨、洗滌粗產(chǎn)物濾餅，可快速得到干燥純凈的產(chǎn)物。
20.一種如5所示的化合物
21.根據(jù)權(quán)利要求20的化合物，其中R為H。
全文摘要
本發(fā)明是四氫葉酸類似物的一種合成新方法。主要解決目前的合成方法中反應(yīng)條件不易控制、生成副產(chǎn)物多的問題。本發(fā)明采用5-氨基尿嘧啶或2，4，5，6-四氨基嘧啶、2，5，6-三氨基-4-羥基嘧啶為起始原料，經(jīng)過環(huán)合、氧化、氯化、氨解、催化氫化還原、分子內(nèi)環(huán)合、氮雜環(huán)丙烷開環(huán)、親核取代、乙酯基水解等步驟制得一系列四氫葉酸類似物。與已有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下特點反應(yīng)條件溫和穩(wěn)定，副產(chǎn)物少，適用范圍廣等。
文檔編號C07D475/08GK102977090SQ20111026099
公開日2013年3月20日 申請日期2011年9月6日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月6日
發(fā)明者劉俊義, 周受辛, 張志麗 申請人:北京大學(xué)