專利名稱：一種維納卡蘭關(guān)鍵中間體的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗心律失常新藥維納卡蘭(英文名Vernakalant)的關(guān)鍵中間體的制備方法。
背景技術(shù)：
新型抗心律失常藥物維納卡蘭(英文名Vernakalant)是一種心房選擇性的鈉/ 鉀通道雙重抑制劑。由加拿大Cardionme Pharma制藥公司和美國(guó)Astellas Pharma制藥公司共同研制的，作用機(jī)制是在心房顫動(dòng)發(fā)作期選擇性地阻滯心房的鈉和鉀(Ikur)離子通道，抑制IKur電流能延長(zhǎng)心房的動(dòng)作電位時(shí)程，降低發(fā)生心律失常的危險(xiǎn)。
權(quán)利要求
1. 一種如式(I)所示的(IR，2R)-2-((R)-3-(芳甲氧基)-1-吡咯烷基)環(huán)己醇的合成方法，其特征在于所述方法包括如下步驟
2.如權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于所述的步驟(I)中如式(II)所示的2-硅氧基-環(huán)己胺按以下方法制備得到以式(V)所示的N-Cbz-2-氨基環(huán)己醇為原料，加入咪唑、氯硅烷類化合物R1Cl,以N，N-二甲基甲酰胺為溶劑，室溫下反應(yīng)I 12小時(shí)后，反應(yīng)產(chǎn)物加水析出固體，抽濾，取濾餅通過鈀碳加氫脫除Cbz制得式(II)所示的2-硅氧基-環(huán)己胺；所述N-Cbz-2-氨基環(huán)己醇(V)、咪唑、氯硅烷類化合物的物質(zhì)的量比為I. O I. O 2.0 I. O I. 5，所述氯硅烷類化合物R1Cl為叔丁基二苯基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷或三乙基氯硅烷。
3.如權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于所述的步驟(I)中，所述式(III)所示的(R)-(+)_4-鹵代-3-芳甲氧基丁酸酯按以下方法制備得到以式(VI)所示的 (R) - (+) -4-鹵代-3-羥基丁酸酯為原料，加入氫化鈉、芳甲基鹵化物RY和四氫呋喃，室溫下反應(yīng)I 12小時(shí)后，減壓蒸除過量的反應(yīng)原料得到化合物(III);所述芳甲基鹵化物RY中，R為芐基或取代芳甲基，所述取代芳甲基為苯環(huán)上有取代基的芳甲基，所述取代基為4-硝基或4-甲氧基；Y為氯、溴或碘；式(VI)中R2為甲基、乙基或節(jié)基；所述(R)-(+)-4_齒代-3-羥基丁酸酯、氫化鈉、芳甲基鹵化物物質(zhì)的量比為1.0 I. O I. 5 I. O I. 5。
4.如權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于所述的柱層析分離中，所用的洗脫劑為石油醚與乙酸乙酯以3 6I混合的溶液。
5.如權(quán)利要求I 3之一所述的方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑A為二氯甲烷、N， N- 二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮或二氧六環(huán)。
6.如權(quán)利要求I 3之一所述的方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑B為甲苯、二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺。
7.如權(quán)利要求I 3之一所述的方法，其特征在于所述的堿A為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫或三乙胺。
8.如權(quán)利要求I 3之一所述的方法，其特征在于所述的堿B為氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰。
9.如權(quán)利要求I 3之一所述的方法，其特征在于所述的步驟(I)中加成反應(yīng)在80 120°C下進(jìn)行；步驟(2)中還原反應(yīng)在O 30°C下進(jìn)行。
10.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述濾餅通過鈀碳加氫脫除Cbz的方法為 濾餅中加入5%鈀碳作為催化劑，以甲醇為溶劑，在氫氣氛圍下，室溫下保溫反應(yīng)6 12小時(shí)，抽濾，濃縮，制得式(II)所示的2-硅氧基-環(huán)己胺。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種如式(I)所示的抗心律失常新藥維納卡蘭關(guān)鍵中間體的制備方法，所述方法為以N-Cbz-2-氨基環(huán)己醇(V)為起始原料，經(jīng)羥基保護(hù)、氨基脫保護(hù)得2-硅氧基-環(huán)己胺(II)，再與(R)-(+)-4-鹵代-3-芳甲氧基丁酸酯(III)反應(yīng)，制得(1R，2R)-2-((R)-3-(芳甲氧基)-1-吡咯烷酮基)-環(huán)己基硅醚(IV)；最后經(jīng)催化還原、羥基脫保護(hù)制得維納卡蘭關(guān)鍵中間體(1R，2R)-2-((R)-3-(芳甲基氧)-1-吡咯烷基)環(huán)己醇(I)。本發(fā)明有益效果主要體現(xiàn)在原料簡(jiǎn)單易得、反應(yīng)條件溫和、后處理簡(jiǎn)便、操作簡(jiǎn)單等特點(diǎn)，因而具有較大的實(shí)施價(jià)值和社會(huì)經(jīng)濟(jì)效益。
文檔編號(hào)C07D207/12GK102603591SQ20111026639
公開日2012年7月25日 申請(qǐng)日期2011年9月8日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月8日
發(fā)明者何人寶, 俞傳明, 葉海偉, 施湘君, 王鶯妹, 蘇為科, 鐘為慧 申請(qǐng)人:浙江工業(yè)大學(xué), 浙江永太科技股份有限公司