專利名稱：一種奧美沙坦中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物中間體的制備方法，特別涉及一種奧美沙坦中間體的制備方法。
背景技術(shù)：
奧美沙坦(Olmesartan Medoxomil)是新一代非肽類血管緊張素II受體拮抗劑， 可有效地抑制血管緊張素與其受體結(jié)合，從而抑制腎素——血管緊張素系統(tǒng)，以達(dá)到降低血壓的作用。奧美沙坦的化學(xué)名為4- [ (1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1- {2-(四唑_5_基) 苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲酯，結(jié)構(gòu)式如式(I)所示
權(quán)利要求
1. 一種式(III)所示的奧美沙坦中間體的制備方法，其特征在于所述的方法按照以下步驟進(jìn)行將式(VI)所示的化合物在甲苯介質(zhì)中與式(VII)所示的2-(5-(1-三苯甲基-IH-四氮唑)苯硼酸在四(三苯基磷)鈀和碳酸鉀A的作用下，在75 85°C條件下反應(yīng)，反應(yīng)完全后，反應(yīng)液過(guò)濾，得濾餅A與濾液A，濾液A用水洗后，取有機(jī)相濃縮，獲得濃縮液，取濃縮液再加熱溶解，攪拌析晶，在0 5°C條件下攪拌充分，過(guò)濾，濾餅干燥制得式 (III)所示的奧美沙坦中間體4-(1-羥基-1甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯；所述的式(VI)所示的化合物與式(VII) 所示的化合物投料物質(zhì)的量比為1 1.0 2.0，所述的式(VI)所示化合物與四(三苯基磷)鈀投料物質(zhì)的量比為1 0.001 0.01，所述的式(VI)所示化合物與碳酸鉀A投料物質(zhì)的量比為1 2.0 4.0，
2.如權(quán)利要求1所述的奧美沙坦中間體的制備方法，其特征在于所述的介質(zhì)甲苯的體積用量以(VI)所示的化合物質(zhì)量計(jì)為8 15mL/g。
3.如權(quán)利要求1所述的奧美沙坦中間體的制備方法，其特征在于所述的反應(yīng)液過(guò)濾后，濾餅用甲苯洗滌，甲苯洗滌液與所述濾液A合并后再用水洗。
4.如權(quán)利要求1所述的奧美沙坦中間體的制備方法，其特征在于所述反應(yīng)在75 85°C條件下反應(yīng)3 6小時(shí)。
5.如權(quán)利要求1所述的奧美沙坦中間體的制備方法，其特征在于所述的式(VI)所示的化合物與式(VII)所示的化合物投料物質(zhì)的量比為1 1. 0 1. 5，所述的式(VI)所示化合物與四(三苯基磷)鈀投料物質(zhì)的量比為1 0.005 0.008，所述的式(VI)所示化合物與碳酸鉀A投料物質(zhì)的量比為1 2. 5 3.0。
6.如權(quán)利要求1所述的奧美沙坦中間體的制備方法，其特征在于所述的式(VI)所示的化合物按如下方法制得在乙腈介質(zhì)中，將式(II)所示的4-(1-甲基-1-羥基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯與4-溴芐溴在碳酸鉀B的作用下，回流反應(yīng)完全，反應(yīng)產(chǎn)物后處理制得式(VI)所示的1-溴-4-[2-丙基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-5-羧酸乙酯咪唑基]甲苯，所述的式(II)所示的化合物與4-溴芐溴投料物質(zhì)的量比為1 0.8 1.5，所述的式(II)所示化合物與碳酸鉀B投料物質(zhì)的量比為1 0.9 3. 5;所述乙腈的體積用量以 (II)所示的化合物質(zhì)量計(jì)為10 20mL/g ；
7.如權(quán)利要求6所述的奧美沙坦中間體的制備方法，其特征在于所述的式(II)所示的化合物與4-溴芐溴投料物質(zhì)的量比為1 1.0 1.2，所述的式(II)所示化合物與碳酸鉀 B投料物質(zhì)的量比為1 1. 5 2. 5。
8.如權(quán)利要求6所述的奧美沙坦中間體的制備方法，其特征在于所述的回流反應(yīng)時(shí)間為2 Μι。
9.如權(quán)利要求6所述的奧美沙坦中間體的制備方法，其特征在于所述的反應(yīng)產(chǎn)物后處理方法為反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)產(chǎn)物冷卻至室溫，過(guò)濾，獲得濾餅B和濾液B，濾餅B用乙腈洗滌，合并濾液B和乙腈洗滌液，減壓濃縮，濃縮液用異丙醇加熱溶解，攪拌冷卻至20°C， 加水?dāng)嚢?，過(guò)濾，濾餅干燥，制得式(VI)所示的1-溴-4-[2-丙基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-5-羧酸乙酯咪唑基]甲苯。
10.如權(quán)利要求1所述的奧美沙坦中間體的制備方法，其特征在于所述的方法按照以下步驟進(jìn)行(1)將乙腈、式(II)所示的4-(1-甲基-1-羥基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯、4-溴芐溴和碳酸鉀B混合，攪拌加熱回流反應(yīng)1. 5 2. 5小時(shí)，再加入碳酸鉀B繼續(xù)回流反應(yīng)2. 5 4. 5小時(shí)，反應(yīng)液冷卻至室溫，過(guò)濾，獲得濾餅B和濾液B，濾餅B用乙腈洗滌，合并濾液B和乙腈洗滌液，減壓濃縮，濃縮液加入異丙醇溶解，冷卻至20°C，加水，攪拌， 過(guò)濾，濾餅干燥，制得式(VI)所示的1-溴-4-[2-丙基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-5-羧酸乙酯咪唑基]甲苯，所述的式(II)所示的化合物與4-溴芐溴投料物質(zhì)的量比為1 0.8 1. 5，所述的式(II)所示化合物與碳酸鉀B總量投料物質(zhì)的量比為1 1. 0 3. 5 ；所述乙腈的體積用量以(II)所示的化合物質(zhì)量計(jì)為10 20mL/g ；⑵將式(VI)所示的化合物、 甲苯、式(VII)所示的2-(5-(1-三苯甲基-IH-四氮唑)苯硼酸和碳酸鉀A混合，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入四(三苯基磷)鈀，80 85°C反應(yīng)3 他，反應(yīng)液過(guò)濾，獲得濾餅A和濾液A，濾餅A用甲苯洗滌，合并濾液A和甲苯洗滌液，水洗，取有機(jī)相濃縮，獲得濃縮液，取濃縮液再加熱溶解，攪拌析晶，0 5°C再攪拌池，過(guò)濾，濾餅干燥制得式(III)所示的奧美沙坦中間體4-(1-羥基-1甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯；所述的式(VI)所示的化合物與式(VII)所示的化合物投料物質(zhì)的量比為1 1.0 2.0，所述的式(VI)所示化合物與四(三苯基磷)鈀投料物質(zhì)的量比為 1 0.001 0.01，所述的式(VI)所示化合物與碳酸鉀A投料物質(zhì)的量比為1 2.0 4. 0，所述甲苯的體積用量以(VI)所示的化合物質(zhì)量計(jì)為8 15mL/g。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種奧美沙坦中間體的制備方法將1-溴-4-[2-丙基-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-5-羧酸乙酯咪唑基]甲苯在甲苯介質(zhì)中與2-(5-(1-三苯甲基-1H-四氮唑)苯硼酸在四(三苯基磷)鈀和碳酸鉀的作用下，75～85℃條件下反應(yīng)，反應(yīng)完全后，反應(yīng)液過(guò)濾，得濾餅與濾液，濾餅用水洗后，取有機(jī)相濃縮，獲得濃縮液，取濃縮液再加熱溶解，攪拌析晶，在0～5℃條件下攪拌充分，過(guò)濾，濾餅干燥制得奧美沙坦中間體；本發(fā)明所采用的催化劑為均相催化劑四(三苯基磷)鈀，相比較現(xiàn)有技術(shù)，大大降低了催化劑的使用量；所示的奧美沙坦中間產(chǎn)物收率與純度較高，其所制備的奧美沙坦符合PharmeuropaVo1.22.No.3July，2010質(zhì)量要求，鈀殘留量符合ICH小于10ppm的要求；本發(fā)明極大地降低了環(huán)境的污染，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D403/10GK102311426SQ20111027775
公開(kāi)日2012年1月11日 申請(qǐng)日期2011年9月19日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月19日
發(fā)明者馮玲, 曹倩, 沈瑾志, 陳昱 申請(qǐng)人:寧波美諾華藥業(yè)有限公司