專利名稱：一種工業(yè)化的埃索美拉唑鈉鹽的精制方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域并涉及一種工業(yè)化的埃索美拉唑鈉鹽(式 1)的精制方法，埃索美拉唑鈉鹽是很有效的治療諸如胃潰瘍、十二指腸潰瘍和反流性食管炎病癥的潰瘍治療藥物。
背景技術(shù)：
奧美拉唑，化學(xué)名5-甲氧基-2-[[ (4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基] 亞璜酰胺基]-IH-苯并咪唑，是一種廣為熟知的胃壁細(xì)胞質(zhì)子泵抑制劑，能特異性地抑制胃壁細(xì)胞頂膜構(gòu)成的分泌性微管和胞漿內(nèi)的管狀泡上的H+，K+ -ATP酶，從而抑制胃酸的分泌。奧美拉唑是亞砜類的手性化合物，硫原子是其立構(gòu)中心，奧美拉唑是其兩個(gè)單對(duì)映異構(gòu)體R-奧美拉唑和S-奧美拉唑的外消旋混合物。后者具有一般名稱埃索美拉唑。埃索美拉唑，S卩外消旋奧美拉唑的左旋同分異構(gòu)體，是很有效地治療諸如胃潰瘍、 十二指腸潰瘍和反流性食管炎的病癥的潰瘍治療試劑，受肝代謝作用較小，與奧美拉唑外消旋物相比施加更小副作用。奧美拉唑的單對(duì)映異構(gòu)體的鹽及其制備公開于WO 94/27988， 這些化合物具有改進(jìn)的藥代動(dòng)力學(xué)和代謝性質(zhì)，得到改進(jìn)的治療譜，如低度的個(gè)體間變異等。埃索美拉唑鈉鹽有市售商品用于靜脈內(nèi)給藥，其在胃食管反流病(GERD)的治療中表現(xiàn)了突出的改進(jìn)。固態(tài)形式的消旋體和對(duì)映體的物理化學(xué)性質(zhì)顯著不同。中性形式的消旋體奧美拉唑是很好的結(jié)晶化合物，但是中性的埃索美拉唑常為半固體，因此藥學(xué)上可應(yīng)用形式的埃索美拉唑是其鎂鹽(W0 98/54171)，其是比中性形式更好的結(jié)晶。它的制備可通過好的埃索美拉唑的鉀鹽結(jié)晶作為中間體來有效實(shí)現(xiàn)。不同于鎂鹽，埃索美拉唑鈉鹽在水中有極好的溶解度，因此，可注射形式的奧美拉唑使用鈉鹽。高純度的消旋體奧美拉唑鈉鹽可簡(jiǎn)單的從非常純的中性形式制備，但是埃索美拉唑鈉鹽采用同樣的方法卻不易得到。從非常純的鉀鹽通過直接再沉淀的制備方法非常適合于制備鎂鹽，但是這種方法因?yàn)殁c鹽的溶解度更好而不能用于制備鈉鹽，其中必須涉及將該鈉鹽再酸化制備中性中間體，但這樣易于產(chǎn)生新雜質(zhì)，因?yàn)閵W美拉唑在酸性條件下不穩(wěn)定且極易發(fā)生變色。
權(quán)利要求
1.一種工業(yè)化的埃索美拉唑鈉鹽的精制方法，其特征在于將埃索美拉唑鈉鹽懸浮于加熱的不良溶劑A中，緩慢加入良溶劑B，趁熱過濾得澄清溶液，冷卻至室溫，析出白色固體后過濾，以所加比例的A與B的混合液洗滌，真空干燥即得。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的精制方法，不良溶劑A選自乙腈、丙酮、四氫呋喃、乙酸乙酯、 甲基叔丁基醚、異丙醚中的一種或幾種的混合溶液。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的精制方法，不良溶劑A優(yōu)選為乙酸乙酯和甲基叔丁基醚中的一種或兩種的混合溶液。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的精制方法，良溶劑B選自甲醇、乙醇、異丙醇中的一種或兩種的混合溶液。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的精制方法，良溶劑B優(yōu)選乙醇。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的精制方法，加入的溶劑B與溶劑A的體積比為1:1 1 :10。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的精制方法，加入的溶劑B與溶劑A的體積比優(yōu)選為1:4 1 6。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的精制方法，加熱的溶劑A的加熱溫度是45°C至該溶劑的沸點(diǎn)ο
全文摘要
本發(fā)明涉及一種工業(yè)化的埃索美拉唑鈉鹽的精制方法。其主要特征是將埃索美拉唑鈉鹽懸浮于1～10倍量熱的不良溶劑中，緩慢加入0.5～1.5倍量的甲醇或乙醇等良溶劑，趁熱過濾得澄清溶液，冷卻至室溫，待固體析出后過濾，洗滌，真空干燥即得。本方法操作簡(jiǎn)便，可有效除去埃索美拉唑鈉鹽粗品中含有的無機(jī)雜質(zhì)和有機(jī)雜質(zhì)，包括過氧化物砜雜質(zhì)和R-奧美拉唑雜質(zhì)。使用該方法精制的埃索美拉唑鈉鹽，含量可達(dá)99.5%以上，單個(gè)雜質(zhì)小于0.1%。
文檔編號(hào)C07D401/12GK102351847SQ20111028069
公開日2012年2月15日 申請(qǐng)日期2011年9月21日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月21日
發(fā)明者史為龍, 徐曉霞, 晁陽(yáng), 閔濤, 陳敏, 陳雷 申請(qǐng)人:南京優(yōu)科生物醫(yī)藥有限公司, 南京優(yōu)科生物醫(yī)藥研究有限公司, 南京新港醫(yī)藥有限公司