專利名稱：一種賴氨匹林無菌原料的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥原料制備領(lǐng)域，尤其涉及一種賴氨匹林無菌原料的制備方法。
背景技術(shù)：
賴氨匹林是阿司匹林和賴氨酸的復(fù)合鹽，其作用機制與阿司匹林一樣，主要通過抑制環(huán)氧酶的活性，減少前列腺素及血栓素合成，而達到解熱、鎮(zhèn)痛、抗感染的作用。由于其水溶性好，適用于肌肉及靜脈給藥，給藥后能迅速的分布到各組織中而達到最高濃度，從而顯示出很強的鎮(zhèn)痛作用，其效果一般不低于常規(guī)麻醉性鎮(zhèn)痛藥，且無呼吸抑制或成癮性，尚未發(fā)現(xiàn)對造血機制及肝腎功能的影響，同時該藥含有人體必需的賴氨酸，所以賴氨匹林還具有促進組織修復(fù)，增進神經(jīng)細胞代謝，提高中樞神經(jīng)組織活力，改善組織缺氧等作用。
臨床上應(yīng)用阿司匹林已有九十年之久，因其療效確切，毒性較低，至令仍為常用的解熱鎮(zhèn)痛藥，但因其溶解度小，只能供口服，且對胃腸道刺激性較大，甚至引起胃出血，而限制其臨床使用范圍。賴氨匹林屬于阿司匹林的衍生物的一種新型鎮(zhèn)痛解熱藥，可供注射劑給藥，起效快、作用強，避免了阿司匹林的胃腸道反應(yīng)，已普遍用于西歐和日本等國。該藥靜脈通路中可與常用抗生素、抗病毒藥物配伍，一定程度避免了年幼患兒在肌肉注射退熱劑后由于疼痛引起的煩躁、抵抗及后續(xù)治療護理的不合作。中國藥學(xué)會與中國兒童發(fā)展中心把它作為全國兒童用藥推薦產(chǎn)品，是近年來我國生產(chǎn)的一種新型解熱鎮(zhèn)痛制劑。
現(xiàn)有的賴氨匹林的制備方法為阿司匹林溶于乙醇中，在常溫下攪拌加入L-賴氨酸水溶液，反應(yīng)完畢，加活性炭，過濾除熱源、除菌，再加入適量乙醇(已除熱源、除菌)低溫攪拌析晶，真空干燥。所得產(chǎn)品中的游離水楊酸含量較高，而本品在貯存過程中易分解產(chǎn)生水楊酸，導(dǎo)致用藥刺激性和致敏性都增加。近年來國家對藥品的質(zhì)量要求越來越高，特別是廣品的晶型、雜質(zhì)等，因此，我們對現(xiàn)有的賴氣匹林制備工藝進行優(yōu)化，旨在提聞廣品在臨床應(yīng)用中的安全性及有效性。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種操作簡便、質(zhì)量可控且適用于商業(yè)化大生產(chǎn)的賴氨匹林無菌原料的制備方法，該方法的創(chuàng)新性在于低溫反應(yīng)、析晶，大大降低了產(chǎn)品中的雜質(zhì)含量，提高了產(chǎn)品收率 和質(zhì)量。
本發(fā)明通過將L-賴氨酸與阿司匹林按一定比例分別溶解在水合乙醇中，再混合反應(yīng)，加入適量乙醇析晶，通過對反應(yīng)溫度和析晶溫度的控制來降低產(chǎn)品雜質(zhì)含量，提高產(chǎn)品收率。通過該方法制得的賴氨匹林穩(wěn)定性好，雜質(zhì)含量低，在粉末分裝時裝量差異易控。
1、本發(fā)明提出的賴氨匹林粉針的制備方法，包括以下步驟
(I)稱取1. O 1. 5份重量阿司匹林，加入10倍重量的乙醇攪拌溶解，除熱源，微孔過濾除菌至結(jié)晶罐中，對其降溫至_5°C 0°C ；
(2)稱取1. O 1. 2份重量DL-賴氨酸配成濃度為30 35%的溶液，除熱源，除菌后加入阿司匹林醇結(jié)晶罐中，保溫(_5°C 0°C )反應(yīng)30min ；
(3)稱取10倍阿司匹林重量的乙醇(除熱源，除菌)加入結(jié)晶罐中，罐中溶液溫度控制在_5V 0°C，轉(zhuǎn)數(shù)120 180轉(zhuǎn)/分，攪拌析晶4小時，離心過濾；
(4)用4倍阿司匹林重量的乙醇(除熱源、除菌)分2次洗滌所得的晶體，在 55 ± I °C減壓干燥4小時得產(chǎn)品。
為了使賴氨匹林產(chǎn)品中游離水楊酸的含量減少并且提高產(chǎn)品的收率，優(yōu)選按以下步驟制備
(I)稱取1. O 1. 5份重量阿司匹林，加入10倍重量的乙醇攪拌溶解，除熱源，微孔過濾除菌至結(jié)晶罐中，對其降溫至_5°C 0°C ；
(2)稱取1. O 1. 2份DL-賴氨酸配成濃度為30%的溶液，除熱源，除菌后加入阿司匹林醇結(jié)晶罐中，保溫(-5°C 0°C )反應(yīng)30min ；
(3)稱取10倍阿司匹林重量的乙醇(已除熱源，除菌)加入結(jié)晶罐中，罐中溶液溫度控制在_5°C (TC，轉(zhuǎn)數(shù)120 180轉(zhuǎn)/分，攪拌析晶4小時，離心過濾；
(4)用4倍阿司匹林重量的乙醇(除熱源、除菌)分2次洗滌所得的晶體，在 55 ± I °C減壓干燥4小時得產(chǎn)品。
阿司匹林在溶液狀態(tài)下易分解產(chǎn)生水楊酸，我們將反應(yīng)溫度控制在_5°C 0°C， 大大的減少其分解，降低了最終產(chǎn)品中游離水楊酸的含量，加強了臨床用藥的安全性。
具體實施方式
實施例1:
1.稱取4. Okg阿司匹林至不銹鋼桶中，加入40kg乙醇，攪拌溶解，除熱源，微孔過濾除菌至結(jié)晶罐中，對其降溫至_5V OV ；
2.稱取DL-賴氨酸3. 6kg至不銹鋼桶中，加8. 4kg純水?dāng)嚢枞芙?，除熱源，除菌后加入阿司匹林醇結(jié)晶罐中，保溫(_5°C 0°C )反應(yīng)30min ；
3.稱取56kg乙醇加56g活性炭攪拌30min,過濾除炭、除菌,取40kg加入結(jié)晶罐中，罐中溶液溫度控制在_5°C 0°C，轉(zhuǎn)數(shù)140轉(zhuǎn)/分，攪拌析晶4小時，離心過濾；
4.用16kg乙醇分2次洗滌所得的晶體，在55± 1°C減壓干燥4小時，得6. 25kg產(chǎn)品，收率86. 2%。
實施例2
1.稱取5. Okg阿司匹林至不銹鋼桶中，加入50kg乙醇,攪拌溶解,除熱源,微孔過濾除菌至結(jié)晶罐中，對其降溫至_5V OV ；
2.稱取DL-賴氨酸4. 5kg至不銹鋼桶中，加10. 5kg純水?dāng)嚢枞芙?，除熱源，除菌后加入阿司匹林醇結(jié)晶罐中，保溫(_5°C 0°C )反應(yīng)30min ；
3.稱取70kg乙醇加70g活性炭攪拌30min,過濾除炭、除菌,取50kg加入結(jié)晶罐中，罐中溶液溫度控制在_5°C 0°C，轉(zhuǎn)數(shù)140轉(zhuǎn)/分，攪拌析晶4小時，離心過濾；
4.用16kg乙醇分2次洗滌所得的晶體，在55± 1°C減壓干燥4小時，得7. 72kg產(chǎn)品，收率85. 2%0
實施例3
I稱取4. 5kg阿司匹林至不銹鋼桶中，加入45kg乙醇,攪拌溶解,攪拌溶解，除熱源，微孔過濾除菌至結(jié)晶罐中，對其降溫至_5°C 0°C ；
2.稱取DL-賴氨酸4. 05kg至不銹鋼桶中，加9. 4kg純水?dāng)嚢枞芙?，除熱?除菌后加入阿司匹林醇結(jié)晶罐中，保溫(_5°C 0°C )反應(yīng)30min ；
3.稱取63kg乙醇加63g活性炭攪拌30min,過濾除炭、除菌,取45kg加入結(jié)晶罐中，罐中溶液溫度控制在_5°C 0°C，轉(zhuǎn)數(shù)140轉(zhuǎn)/分，攪拌析晶4小時，離心過濾；
4.用18kg乙醇分2次洗滌所得的晶體，在55± 1°C減壓干燥4小時，得6. 97kg產(chǎn)品，收率85. 4%。
對比例1:
1.將10. Og阿司匹林溶于50. Og無水乙醇中，20 25°C下攪拌，再將7. 14g DL-賴氨酸溶于9. 4kg純水中滴加至阿司匹林乙醇溶液中，滴加完畢繼續(xù)反應(yīng)30min ；
2.加入70. Og無水乙醇，在O 5°C、140轉(zhuǎn)/分下攪拌析晶，過濾，用無水乙醇洗滌2次，55± I°C真空干燥4小時，得11. 9g，收率75. 3%。
按照有關(guān)物質(zhì)的檢驗方法對上述實施例1 3和對比例I制得的產(chǎn)品進行游離水楊酸含量的測定。
權(quán)利要求
1.一種賴氨匹林無菌原料的制備方法，其特征在于，包括以下步驟 (1)稱取一定重量的阿司匹林和10倍重量乙醇溶解，除菌，除熱源，對其降溫至-5°c (TC ； (2)將一定濃度的DL-賴氨酸溶液(除菌、除熱源)加入阿司匹林醇溶液罐中，保溫(-5V 0V)反應(yīng)； (3)將10倍阿司匹林重量的乙醇(除菌、除熱源)加入反應(yīng)罐中，罐中溶液溫度控制在-5°C 0°C，控制轉(zhuǎn)數(shù)，析晶，過濾； (4)用4倍阿司匹林重量的乙醇(除菌、除熱源)洗滌晶體，減壓干燥得產(chǎn)品。
2.如權(quán)利要求1所述的一種賴氨匹林無菌原料的制備方法，其特征在于(I)、(2)步驟中阿司匹林與DL-賴氨酸比例為(1.0 1.2) I (以重量為單位)。
3.如權(quán)利要求1所述的一種賴氨匹林無菌原料的制備方法，其特征在于(2)、(3)步驟中反應(yīng)溫度及析晶溫度均控制在_5°C 0°C的低溫。
4.如權(quán)利要求1所述的一種賴氨匹林無菌原料的制備方法，其特征在于(2)步驟中DL-賴氨酸水溶液的濃度為30 35%。
5.如權(quán)利要求1所述的一種賴氨匹林無菌原料的制備方法，其特征在于(3)步驟中攪拌的轉(zhuǎn)數(shù)為120 180轉(zhuǎn)/分。
6.如權(quán)利要求1所述的一種賴氨匹林無菌原料的制備方法，其特征在于(4)步驟中干燥條件為55±1°C減壓干燥。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種用于治療解熱、鎮(zhèn)痛、抗感染等疾病的賴氨匹林無菌原料的制備方法。該方法是在-5℃～0℃溫度下，在阿司匹林乙醇溶液中(經(jīng)除熱源、除菌)加入DL-賴氨酸水溶液(經(jīng)除熱源、除菌)反應(yīng)，控制DL-賴氨酸與阿司匹林的質(zhì)量比在1∶(1.0～1.2)之間，并加入一定重量的乙醇(除熱源、除菌)，低溫析晶，過濾，乙醇洗滌，55±1℃減壓干燥得產(chǎn)品。本發(fā)明是在較低的溫度下反應(yīng)、析晶，操作簡便、質(zhì)量可控且適用于商業(yè)化大生產(chǎn)，相較于常溫下的制備方法，大大降低了產(chǎn)品中游離水楊酸的含量，減少了藥品在臨床上的刺激性和致敏性，提高了產(chǎn)品的質(zhì)量。
文檔編號C07C227/18GK102993036SQ201110280909
公開日2013年3月27日 申請日期2011年9月10日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月10日
發(fā)明者魏雪紋, 李強 申請人:海南中化聯(lián)合制藥工業(yè)股份有限公司