專利名稱：一種周效磺胺及其中間體的制作方法
一種周效磺胺及其中間體的制作方法技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于磺胺類藥物制作技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種周效磺胺及其中間體的制作方法。
背景技術(shù)：
周效磺胺，化學(xué)名為4_(對氨基苯磺酰胺基)-5，6_ 二甲氧基嘧啶，結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.一種周效磺胺的制作方法，其包括依次進(jìn)行的下述步驟(1)、使甲氧基乙酸甲酯與過量的草酸二乙酯在乙醇鈉存在下反應(yīng)生成3-甲氧基-2-氧代丁二酸甲乙酯，并使3-甲氧基-2-氧代丁二酸甲乙酯進(jìn)一步脫羰得到2-甲氧基-丙二酸甲乙酯；O)、使步驟(1)所得2-甲氧基-丙二酸甲乙酯與甲酰胺在甲醇鈉的存在下反應(yīng)生成環(huán)合物；(3)、使步驟( 所得環(huán)合物與三氯氧磷反應(yīng)生成4，6- 二氯-5-甲氧基嘧啶；G)、使步驟C3)所得4，6_ 二氯-5-甲氧基嘧啶與對氨基磺酰胺鈉發(fā)生縮合反應(yīng)生成 4-(對氨基苯磺酰胺基)-5-甲氧基-6-氯嘧啶；(5)、使步驟(4)所得4-(對氨基苯磺酰胺基)5-甲氧基-6-氯嘧啶發(fā)生甲氧化反應(yīng)生成4-(對氨基苯磺酰胺基)-5，6- 二甲氧基嘧啶，其特征在于步驟(2)反應(yīng)結(jié)束后，先常溫回收甲醇，再減壓回收至不出甲醇，然后加入水，常壓回收有水甲醇，離心分離，甩干出料后干燥，獲得水分含量在0.5%以下的環(huán)合物，其中羥基鈉鹽形式的環(huán)合物含量在92%以上。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種周效磺胺的制作方法，其特征在于步驟O)的反應(yīng)在溫度60 V 72 °C下進(jìn)行。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種周效磺胺的制作方法，其特征在于步驟O)中所述反應(yīng)的實施過程如下在干燥的反應(yīng)釜中投入液體甲醇鈉，攪拌，加熱至60°C 68°C，加入甲酰胺，然后加入步驟(1)所得2-甲氧基-丙二酸甲乙酯，控制溫度65°C 72°C之間，保溫回流0. 5個小時以上，結(jié)束反應(yīng)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種周效磺胺的制作方法，其特征在于步驟(1)中，所述的甲氧基乙酸甲酯與草酸二乙酯的投料摩爾比為1 1. 02 1. 16。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種周效磺胺的制作方法，其特征在于步驟(1)中，所述的乙醇鈉為固體形式，并且生成3-甲氧基-2-氧代丁二酸甲乙酯的反應(yīng)在溫度45°C 65°C 下進(jìn)行；脫羰結(jié)束后，經(jīng)分餾塔減壓分餾回收低沸物，所述低沸物為存在于體系中所有沸點(diǎn)低于2-甲氧基-丙二酸甲乙酯的物質(zhì)，分去低沸物后，不經(jīng)過分餾塔，直接冷卻剩余反應(yīng)液即得純度大于等于95%的2-甲氧基-丙二酸甲乙酯。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種周效磺胺的制作方法，其特征在于步驟(1)中，生成 3-甲氧基-2-氧代丁二酸甲乙酯的反應(yīng)的實施過程為向干燥的反應(yīng)釜中加入甲氧基乙酸甲酯和過量草酸二乙酯，在攪拌條件下，將固體乙醇鈉投入反應(yīng)釜內(nèi)，并控制反應(yīng)液溫度不超過65°C，再在溫度45 65°C下保溫反應(yīng)0. 5小時以上。
7.一種周效磺胺中間體的制作方法，所述周效磺胺中間體為4，6- 二羥基-5-甲氧基嘧啶二鈉，所述制作方法使2-甲氧基-丙二酸甲乙酯與甲酰胺在甲醇鈉存在下反應(yīng)生成所述4，6_ 二羥基-5-甲氧基嘧啶二鈉，其特征在于反應(yīng)結(jié)束后，先常溫回收甲醇，再減壓回收至不出甲醇，然后加入水，常壓回收有水甲醇，離心分離，甩干出料后干燥，獲得水分含量在0.5%以下的環(huán)合物，其中羥基鈉鹽形式的環(huán)合物含量在92%以上。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種周效磺胺中間體的制作方法，其特征在于所述的反應(yīng)在溫度60°C 72°C下進(jìn)行。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的一種周效磺胺中間體的制作方法，其特征在于所述反應(yīng)的實施過程如下在干燥的反應(yīng)釜中投入液體甲醇鈉，攪拌，加熱至60°C 68°C，加入甲酰胺，然后加入步驟(1)所得2-甲氧基-丙二酸甲乙酯，控制溫度65°C 72°C之間，保溫回流0.5個小時以上，結(jié)束反應(yīng)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種周效磺胺及其中間體的制作方法，周效磺胺的制作方法依次包括(1)、使甲氧基乙酸甲酯和過量的草酸二乙酯反應(yīng)生成3-甲氧基-2-氧代丁二酸甲乙酯，并使脫羰得到2-甲氧基-丙二酸甲乙酯；(2)、使2-甲氧基-丙二酸甲乙酯與甲酰胺反應(yīng)生成環(huán)合物；(3)、使環(huán)合物與三氯氧磷反應(yīng)生成氯化物；(4)、縮合反應(yīng)；(5)、甲氧化反應(yīng)，其中環(huán)合反應(yīng)的后處理，由原來的酸析改為堿析，只要蒸除有水甲醇后，冷卻結(jié)晶即可得到結(jié)晶優(yōu)良的環(huán)合物-羥基鈉鹽。由于獲得優(yōu)良的環(huán)合物-羥基鈉鹽，在進(jìn)行下一步氯化反應(yīng)時，可以不采用N，N-二甲苯胺做催化劑，降低成本以及提高氯化物的質(zhì)量，最終提高周效磺胺的質(zhì)量。
文檔編號C07D239/60GK102516183SQ20111028489
公開日2012年6月27日 申請日期2011年9月23日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月23日
發(fā)明者邵香民 申請人:常熟市南湖實業(yè)化工有限公司