專利名稱：一種周效磺胺的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于磺胺類藥物制備技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種周效磺胺的制備方法。
背景技術(shù)：
周效磺胺，化學(xué)名為4_(對氨基苯磺酰胺基)-5，6_ 二甲氧基嘧啶，結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.一種周效磺胺的制備方法，其包括依次進(jìn)行的下述步驟(1)、使甲氧基乙酸甲酯與過量的草酸二乙酯在乙醇鈉的存在下反應(yīng)生成3-甲氧基-2-氧代丁二酸甲乙酯，并使3-甲氧基-2-氧代丁二酸甲乙酯進(jìn)一步脫羰得到2-甲氧基-丙二酸甲乙酯；O)、使步驟(1)所得2-甲氧基-丙二酸甲乙酯與甲酰胺在甲醇鈉的存在下反應(yīng)生成環(huán)合物；(3)、使步驟( 所得環(huán)合物與三氯氧磷反應(yīng)生成4，6-二氯-5-甲氧基嘧啶；(4)、使步驟C3)所得4，6_二氯-5-甲氧基嘧啶與對氨基磺酰胺鈉發(fā)生縮合反應(yīng)生成 4-(對氨基苯磺酰胺基)-5-甲氧基-6-氯嘧啶；(5)、使步驟(4)所得4-(對氨基苯磺酰胺基)5-甲氧基-6-氯嘧啶發(fā)生甲氧化反應(yīng)生成4-(對氨基苯磺酰胺基)-5，6- 二甲氧基嘧啶，其特征在于步驟(1)中，所述的乙醇鈉為固體形式，并且生成3-甲氧基-2-氧代丁二酸甲乙酯的反應(yīng)在溫度低于65°C的溫度下進(jìn)行；脫羰結(jié)束后，經(jīng)分餾塔減壓分餾回收低沸物，所述低沸物為存在于體系中所有沸點(diǎn)低于2-甲氧基-丙二酸甲乙酯的物質(zhì)，分去低沸物后，不經(jīng)過分餾塔，直接冷卻剩余反應(yīng)液即得純度大于等于95%的2-甲氧基-丙二酸甲乙酯；步驟O)反應(yīng)結(jié)束后，先常溫回收甲醇，再減壓回收至不出甲醇，然后加入水，常壓回收有水甲醇，離心分離，甩干出料后干燥，獲得水分含量在0. 5%以下的環(huán)合物，其中羥基鈉鹽形式的環(huán)合物含量在92%以上；步驟⑶中，使步驟⑵所得環(huán)合物與三氯氧磷在溫度70°C 120°C下回流，保溫反應(yīng) 0.5小時(shí)以上，生成所述的4，6-二氯-5-甲氧基嘧啶；步驟(5)中，將甲醇放入反應(yīng)釜中，進(jìn)冷卻水，投入固體氫氧化鈉，攪拌，體系溫度控制在65°C以下，投入4-(對氨基苯磺酰胺基)-5-甲氧基-6-氯嘧啶，將體系溫度緩慢升溫至 65°C 75°C，保溫反應(yīng)0. 5小時(shí)以上，結(jié)束反應(yīng)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種周效磺胺的制備方法，其特征在于步驟(1)中，生成 3-甲氧基-2-氧代丁二酸甲乙酯的反應(yīng)的實(shí)施過程為向干燥的反應(yīng)釜中加入甲氧基乙酸甲酯和過量草酸二乙酯，在攪拌條件下，將固體乙醇鈉投入反應(yīng)釜內(nèi)，并控制反應(yīng)液溫度不超過65°C，再在溫度45 65°C下保溫反應(yīng)0. 5小時(shí)以上。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種周效磺胺的制備方法，其特征在于步驟(1)中，生成3-甲氧基-2-氧代丁二酸甲乙酯的反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液先用無水的有機(jī)溶劑稀釋，后用無機(jī)酸的水溶液調(diào)節(jié)PH為1 2，靜置，分層，其中有機(jī)溶劑層回收有機(jī)溶劑后，在溫度 175 200°C下，常壓保溫2 5小時(shí)進(jìn)行脫羰。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種周效磺胺的制備方法，其特征在于通過將稀釋的反應(yīng)液冷卻至15°C以下，加入到已冷卻至10°C以下的由水、無機(jī)酸和三氯乙烯組成的混合液中來進(jìn)行所述PH的調(diào)節(jié)。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種周效磺胺的制備方法，其特征在于所述稀釋用的有機(jī)溶劑為三氯乙烯，通過常壓蒸餾回收三氯乙烯。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種周效磺胺的制備方法，其特征在于步驟O)中所述反應(yīng)的實(shí)施過程如下在干燥的反應(yīng)釜中投入液體甲醇鈉，攪拌，加熱至60°C 68°C，加入甲酰胺，然后加入步驟(1)所得2-甲氧基-丙二酸甲乙酯，控制溫度65°C 72°C之間， 保溫回流0. 5小時(shí)以上，結(jié)束反應(yīng)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種周效磺胺的制備方法，其特征在于步驟(3)中，反應(yīng)結(jié)束后，減壓回收三氯氧磷至料干，加入三氯乙烯進(jìn)行稀釋，然后將稀釋液加入到75°C以下的水中，攪拌，靜置分層，重復(fù)多次，合并三氯乙烯的提取液，調(diào)節(jié)PH至6 7，靜置分去水層， 將料液放入蒸餾鍋中蒸餾回收三氯乙烯，再減壓回收至無三氯乙烯流出，放料，干燥得到含量在98. 5%以上的氯化物，其中溶劑殘留小于1 %。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種周效磺胺的制備方法，其特征在于步驟(5)中，反應(yīng)結(jié)束后，常壓回收無水甲醇至不出，再減壓回收至不出甲醇，加水，繼續(xù)回收有水甲醇至澄清， 將料液脫色，然后在65°C 10(TC下調(diào)節(jié)pH至4. 5 6，脫水，洗滌獲得4_(對氨基苯磺酰胺基)-5-甲氧基-6-氯嘧啶粗品。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的一種周效磺胺的制備方法，其特征在于步驟(5)中，在料液脫色之前，將料液的PH預(yù)調(diào)為9. 5 10. 5。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的一種周效磺胺的制備方法，其特征在于所述制備方法還包括采用鈣鹽法脫色對所得4-(對氨基苯磺酰胺基)5-甲氧基-6-氯嘧啶粗品進(jìn)行精制的步馬聚ο
全文摘要
本發(fā)明涉及一種周效磺胺的制備方法，其依次包括(1)、使甲氧基乙酸甲酯和過量的草酸二乙酯反應(yīng)生成3-甲氧基-2-氧代丁二酸甲乙酯，并使脫羰得到2-甲氧基-丙二酸甲乙酯；(2)、使2-甲氧基-丙二酸甲乙酯與甲酰胺反應(yīng)生成環(huán)合物；(3)、氯化反應(yīng)；(4)、縮合反應(yīng)；(5)、甲氧化反應(yīng)，其中嚴(yán)格控制步驟(1)所得2-甲氧基-丙二酸甲乙酯的純度，并進(jìn)一步控制步驟(2)環(huán)合物以無水羥基鈉鹽形式存在；在步驟(3)中，不使用包括N，N-二甲基苯胺在內(nèi)的任何催化劑。在步驟(5)中，采用固體氫氧化鈉取代甲醇鈉溶液。本發(fā)明易操作，產(chǎn)品質(zhì)量好，生產(chǎn)成本大幅降低，具有顯著的經(jīng)濟(jì)效益和環(huán)保效益。
文檔編號C07D239/69GK102304095SQ20111028489
公開日2012年1月4日 申請日期2011年9月23日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月23日
發(fā)明者邵香民 申請人:常熟市南湖實(shí)業(yè)化工有限公司