專利名稱：一種制備2,3-二氫-1-茚酮及其衍生物的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及茚酮類物質的合成方法，具體地，本發(fā)明涉及一種制備2，3_ 二氫-1-茚酮及其衍生物的方法。
背景技術：
2，3- 二氫-1-茚酮是一種結構簡單、用途廣泛的重要化工原料，是合成多種醫(yī)藥、 農(nóng)藥的重要中間體。各種結構不同的茚酮類結構廣泛存在于從植物以及海洋生物中分離出來的天然產(chǎn)物中。許多含茚酮結構的化合物表現(xiàn)出了各種生理藥理活性，包括抗腫瘤活性，抑制乙酰膽堿酯酶(acetylcholinesterase)活性，如著名的Donepezil (Aricept)對 Alzheimer病具有很好的療效。有些茚酮已形成工業(yè)化生產(chǎn)，如5-氟-2，3- 二氫-1-茚酮， 5-溴-2，3- 二氫-1-茚酮，5-氯-2，3- 二氫-1-茚酮都有較大工業(yè)需求。其中5-氯-2， 3- 二氫-1-卻酮是全球廣泛使用的農(nóng)藥,卻蟲威(indoxacarb),的中要中間體。
為了降低成本、保護環(huán)境，人們做了很多努力試圖改進2，3- 二氫-1-茚酮的合成。 目前主要有兩條路線來合成2，3_ 二氫-1-茚酮。第一條路線是用取代的苯甲醛為起始原料，經(jīng)過和丙二酸二乙酯縮合、水解、脫羧、氫化還原、環(huán)合共五步反應得到相應的2，3-二氫-1-茚酮(EP549900)。這條路線的主要缺點是反應步數(shù)太多(5步)、原料來源困難、周期長、成本高等。
第二條路線采用取代的苯為起始原料，經(jīng)過和3-氯丙酰氯在AlCl3作用下進行付克酰化反應得到相應的3-氯_(取代的苯)丙酮，中間體經(jīng)過純化、烘干后，再和AlCl3進行分子內(nèi)付克烷基化環(huán)合得到相應的2，3- 二氫-1-茚酮(EP545304，C N1403434A)。這條工藝路線短，成本低，被目前工業(yè)界廣泛采用。但是，第一步的產(chǎn)物如3-氯-(4-氯苯)丙酮引起強烈過敏現(xiàn)象，而且純化中間體經(jīng)常用到大量的石油醚，很容易引起車間火災。
除上述主要生產(chǎn)路線之外，文獻上報道了一些其它合成路線，如采用強酸(濃硫酸、三氟甲磺酸、氯磺酸等)作為付克反應催化劑來進行酰化、分子內(nèi)烷基化關環(huán)而得到相應的2，3- 二氫-1-茚酮(FR2784986，W09620151)。其它合成路線包括用到一些貴重的金屬催化劑(Pd,Tb (OTf)3等)，沸石(zeolite),雜多酸(heteropoly acid)等。這些方法由于成本，環(huán)保，工業(yè)可操作性等原因而不能應用到生產(chǎn)。
盡管5-氯-2，3- 二氫茚酮是一種重要的醫(yī)藥、農(nóng)藥中間體，其生產(chǎn)仍然存在著包括環(huán)保和成本在內(nèi)的主要障礙。第一，目前生產(chǎn)5-氯-2，3-二氫茚酮需使用約7倍摩爾量的AlCl3,在高溫下反應產(chǎn)生大量的HCl氣體。第二，生產(chǎn)的第一步中間體3-氯-(4-氯苯)丙酮是一種強力過敏性物質，而且這個中間體必須經(jīng)過純化，干燥后才能進入下一步反應。第三，純化第一步中間體需要用到大量的石油醚，很容易引起火災。第四，第二步環(huán)合反應需要將第一步中間體在120°C下加入到預熱的AlCl3和NaCl的固體熔融混合物中， 有大量HCl氣體放出。第五，第二步反應需要在180°C下加熱熔融反應，有大量的八1(13升華從而很容易堵塞反應釜管道。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于為了克服上述問題，提供了一種制備2，3_ 二氫-1-茚酮及其衍生物的方法。
本發(fā)明提供的制備2，3- 二氫-1-茚酮及其衍生物的方法包括以下步驟
將結構為式(II)所示的苯取代物和AlCl3/NaCl混合，攪拌下滴加3_氯丙酰氯， 在反應器中依次發(fā)生付克?；磻h(huán)化反應并進行水解，一步反應處理得到2，3-二氫-1-茚酮及其衍生物，其結構式為式(I);
權利要求
1.一種制備2，3- 二氫-1-茚酮及其衍生物的方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟 將結構為式(II)所示的苯取代物和AlCl3/NaCl混合，攪拌下滴加3-氯丙酰氯，一步反應得到2，3- 二氫-1-茚酮及其衍生物；
2.根據(jù)權利要求1所述的制備2，3-二氫-1-茚酮及其衍生物的方法，其特征在于， 所述結構式為式(II)的苯取代物和3-氯丙酰氯之間摩爾比為1:1 1. 2， 所述結構式為式(II)的苯取代物、么1(13和NaCl之間的摩爾比為1: 2 4 1 2。
3.根據(jù)權利要求1所述的制備2，3-二氫-1-茚酮及其衍生物的方法，其特征在于， 所述結構為式(II)所示的苯取代物和3-氯丙酰氯之間摩爾比為1:1 1.1， 所述結構為式(II)所示的苯取代物、AlCl3和NaCl之間的摩爾比為1: 2 3 1 .2， 所述3-氯丙酰氯的滴加溫度為0 30°C ； 所述付克?；磻臅r間為0. 5 Ih， 所述環(huán)化反應的溫度為150 190°C，時間為I 1. 5h， 所述水解溫度為60 80°C。
4.根據(jù)權利要求1或3所述的制備2，3-二氫-1-茚酮及其衍生物的方法，其特征在于， 所述結構為式(II)所示的苯取代物和3-氯丙酰氯之間摩爾比為1:1 1. 05; 所述結構為式(II)所示的苯取代物、AlCljPNaCl之間的摩爾比為1: 2 2. 5 I 1.5, 所述3-氯丙酰氯的滴加溫度為10 20°C ； 所述環(huán)化反應的溫度為155 175°C， 所述水解溫度為65 75°C。
5.根據(jù)權利要求1所述的制備2，3-二氫-1-茚酮及其衍生物的方法，其特征在于，所述水解為將環(huán)化反應得到的產(chǎn)物加入到冰-鹽酸中進行水解。
全文摘要
本發(fā)明涉及茚酮類物質的合成方法，具體地，本發(fā)明涉及一種制備2，3-二氫-1-茚酮及其衍生物的方法。所述方法包括以下步驟將結構為式(II)所示的苯取代物和AlCl3/NaCl混合，攪拌下滴加3-氯丙酰氯，一步反應得到2，3-二氫-1-茚酮及其衍生物；其中，R1，R2為H原子、鹵素原子、C1～C10的烷基、甲氧基、乙氧基或氨基；在0～40℃下滴加3-氯丙酰氯，控制溫度為0～60℃并保持時間為0.5～3h，發(fā)生付克?；磻?，升溫到150～200℃保持時間為0.5～4h，發(fā)生環(huán)化反應，將環(huán)化反應產(chǎn)物進行水解，水解溫度為50～100℃。本發(fā)明將兩步反應并作一鍋法，從而減少中間體的純化、干燥、包裝，避開了過敏可能性，減少了催化劑的使用量，降低了生產(chǎn)成本，減少了環(huán)境污染。
文檔編號C07B41/06GK103012086SQ20111028831
公開日2013年4月3日 申請日期2011年9月26日 優(yōu)先權日2011年9月26日
發(fā)明者黃云生, 繆志毅 申請人:江西阿爾法高科藥業(yè)有限公司