專利名稱：一種硼替佐米的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化學(xué)合成領(lǐng)域，特別涉及一種硼替佐米的合成方法。
背景技術(shù)：
硼替佐米，化學(xué)名[(lR)-3-甲基-1-[[(2S)_1-氧-3-苯基_2-[(卩比嗪甲酰)氨基]丙基]氨基]丁基]-硼酸，外文名(或)通用名=Bortezomib (商品名萬柯)，分子式=C19H25BN4O4,具有如式I所示。
權(quán)利要求
1. 一種硼替佐米的合成方法，其特征在于，包括如下步驟步驟1 隔絕水分，在醚類溶劑中，雙(R)-I-氨基-3-甲基丁基硼酸菔烷二醇酯鹽酸鹽與過量的2 (s)芐氨基-3-苯基丙酸、過量的異丁基酰氯、過量的N-甲基嗎啉，經(jīng)縛酸劑催化，調(diào)節(jié)pH值為9 12，在反應(yīng)溫度為-30 30°C，反應(yīng)4 他生成式II所示化合物；步驟2 式II所示化合物與過量的Pd/C和H2在反應(yīng)溫度為20 50°C，反應(yīng)時間為 2 他的條件下脫芐基，得到式III所示化合物；步驟3 隔絕水分，在有機溶劑中，式III所示化合物與過量的吡嗪-2-羧酸在有機胺、 縮合劑存在下，在反應(yīng)溫度為0 30°C，反應(yīng)時間為4 12h的條件下進行縮合反應(yīng)，得到式IV所示化合物；步驟4 在醚類溶劑中，式IV所示化合物與過量的氧化劑混合，在反應(yīng)溫度為40 60°C，反應(yīng)時間為2 他的條件下進行氧化反應(yīng)，得到式I所示化合物，即硼替佐米。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟1中所述雙(R)-1-氨基-3-甲基丁基硼酸菔烷二醇酯鹽酸鹽、所述2 (s)芐氨基-3-苯基丙酸、所述異丁基酰氯與所述N-甲基嗎啉的摩爾比為1 1 3 1.5 6 2 12。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟1或步驟3中所述隔絕水分具體為用氮氣保護。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟1或步驟4中所述醚類溶劑包括四氫呋喃、DMSO、DMF、DMA中的一種或兩種以上的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟3中所述有機溶劑包括二氯甲烷、DMSO、DMF、DMA中的一種或兩種以上的混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟1中所述縛酸劑包括N，N-二異丙基乙胺或/和三乙胺。式I 式II
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟2中所述式II所示化合物與所述Pd/C的摩爾比為1 1 5。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟2中所述Pd/C中Pd的質(zhì)量百分數(shù)為5 10%。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟2中所述H2壓力為1 lOatm。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟3中所述式III所示化合物、所述吡嗪-2-羧酸、所述有機胺與所述縮合劑的摩爾比為1 1.1 3 1.5 3 1.1 2。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟3中所述堿包括三乙胺或/和 DIEA。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟3中所述縮合劑包括EDC或/ 和 HOBT。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟4中所述式IV所示化合物與所述氧化劑的摩爾比為1 3 5。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟4中所述氧化劑為高碘酸鈉、高碘酸鉀、高碘酸中的一種或兩種以上的混合物。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，還包括純化步驟；所述純化試劑為丙酮、甲苯的一種或兩者以上的混合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及化學(xué)合成領(lǐng)域，特別涉及一種結(jié)構(gòu)如式I所示硼替佐米的合成方法。該合成方法原料經(jīng)縮合、脫芐基、縮合、氧化脫保護，用丙酮、甲苯、甲基叔丁基醚純化后得到硼替佐米。本發(fā)明提供的硼替佐米的合成方法，所用試劑價格低廉、反應(yīng)步驟少、反應(yīng)條件溫和，提高了產(chǎn)片硼替佐米的純度，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。式I
文檔編號C07F5/02GK102351890SQ201110300750
公開日2012年2月15日 申請日期2011年9月30日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月30日
發(fā)明者姚全興, 朱小鋒, 李靖 申請人:重慶泰濠制藥有限公司