專利名稱：N-(2-茚滿基)氨酸烷基酯制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及鹽酸地拉普利中間體制備領(lǐng)域，特別地，涉及一種N- (2-茚滿基)氨酸烷基酯制備方法。
背景技術(shù)：
N-(2-茚滿基)甘氨酸烷基酯是合成新型血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥，鹽酸地拉普
利的中間體?，F(xiàn)有技術(shù)中采用的合成路線為
Q^O + H2N-CO2RQ>N-C02R現(xiàn)用還原劑NaBH3CN還原副產(chǎn)物HCN和NaCN均有劇毒，不利于環(huán)保，而且收率僅為 60%。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種N-(2_茚滿基)甘氨酸烷基酯制備方法，以解決收率低、 副產(chǎn)物污染環(huán)境的技術(shù)問題。為實(shí)現(xiàn)上述目的，根據(jù)本發(fā)明提供了一種N- (2-茚滿基)甘氨酸烷基酯制備方法， 由甘氨酸烷基酯與2-茚酮反應(yīng)制得N-(2-茚滿基)甘氨酸烷基酯粗品，甘氨酸烷基酯與 2-茚酮反應(yīng)中所用還原劑為三乙酰氧基硼氫化鈉；2-茚酮與三乙酰氧基硼氫化鈉的摩爾比為 1 0. 79 1. 59。進(jìn)一步地，甘氨酸烷基酯2-茚酮三乙酰氧基硼氫化鈉的摩爾比為0.60 1. 51 1 0. 79 1. 59。進(jìn)一步地，甘氨酸烷基酯與2-茚酮的反應(yīng)條件為先在5 10°C下反應(yīng)40分鐘 60分鐘，之后在室溫下反應(yīng)1 汕。進(jìn)一步地，2-茚酮制成溶液以滴加的方式加入。進(jìn)一步地，當(dāng)2-茚酮加入時(shí)，反應(yīng)溶液溫度保持在0 5°C。進(jìn)一步地，N-(2-茚滿基)甘氨酸烷基酯粗品還需經(jīng)提純步驟，提純步驟包括水洗、萃取水相、干燥有機(jī)相、過濾、成鹽、過濾、溶解濾餅后中和酸、加水、萃取水相、干燥所得有機(jī)相、過濾、重結(jié)晶。進(jìn)一步地，成鹽步驟為成草酸鹽，草酸以丙酮、乙酸乙酯、甲醇、乙醇或乙腈組成的組中的一種或任意多種為溶劑；萃取步驟中所用溶劑為乙酸乙酯。進(jìn)一步地，草酸以丙酮為溶劑。進(jìn)一步地，提純步驟為水洗N- (2-茚滿基)甘氨酸烷基酯粗品2次，用CH2Cl2萃取水相兩次，干燥所得有機(jī)相；過濾，旋干濾液，得到油狀物；14°C保溫條件下將油狀物溶于草酸的丙酮溶液中，反應(yīng)成鹽，過濾，用丙酮洗滌濾餅兩次；將濾餅置于乙酸乙酯中并滴加三乙胺，中和N-(2-茚滿基)甘氨酸烷基酯草酸鹽，同時(shí)向該溶液中加水以溶解三乙胺草酸鹽，靜置分層后，用乙酸乙酯萃取過濾所得水層2次；合并所得有機(jī)相，干燥，過濾，濾液旋干，得到油狀物；將油狀物完全溶于乙醇，再加水和晶種，析出晶體，冰水浴降溫后，過濾干燥，得到N-(2_茚滿基)甘氨酸烷基酯。進(jìn)一步地，重結(jié)晶所用溶劑為乙醇水按體積比為3 1混合而成。本發(fā)明具有以下有益效果本發(fā)明提供的N- (2-茚滿基)甘氨酸烷基酯制備方法以NaBH (OAc) 3替代NaBH3CN, 避免了有毒物質(zhì)的產(chǎn)生。而且所制得N-(2-茚滿基)甘氨酸烷基酯收率可達(dá)77.2%。除了上面所描述的目的、特征和優(yōu)點(diǎn)之外，本發(fā)明還有其它的目的、特征和優(yōu)點(diǎn)。 下面對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的說明。
具體實(shí)施例方式以下結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的實(shí)施例進(jìn)行詳細(xì)說明，但是本發(fā)明可以由權(quán)利要求限定和覆蓋的多種不同方式實(shí)施。本發(fā)明針對(duì)N-(2-茚滿基)甘氨酸烷基酯的制備進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)按此比例進(jìn)行反應(yīng)收率高。文中各類化合物中的烷基是指烷烴分子中少一個(gè)氫原子而成的烴基，可用R替代，如甲基、乙基、丙基等。本發(fā)明將三乙酰氧基硼氫化鈉作為還原劑替代NaBH3CN,避免了 HCN和NaCN的產(chǎn)生對(duì)環(huán)境的污染。而且采用本發(fā)明提供的比例添加三乙酰氧基硼氫化鈉還能提高反應(yīng)中還原劑對(duì)反應(yīng)的立體選擇性從而提高N-(2-茚滿基)甘氨酸烷基酯的產(chǎn)率。甘氨酸烷基酯與2-茚酮在三乙酰氧基硼氫化鈉作為還原劑下反應(yīng)得到N-(2_茚滿基)甘氨酸烷基酯粗品。本文中此處所得粗品具體為N-(2-茚滿基)甘氨酸烷基酯的醋酸鹽粗品。經(jīng)提純，得到N-(2-茚滿基)甘氨酸烷基酯。其中還原劑的添加比例為2-茚酮三乙酰氧基硼氫化鈉摩爾比為1 0.79 1.59。按此比例反應(yīng)時(shí)三乙酰氧基硼氫化鈉對(duì)反應(yīng)物的立體選擇性較好，提高所制得N- (2-茚滿基)甘氨酸烷基酯的收率。優(yōu)選的甘氨酸烷基酯2-茚酮三乙酰氧基硼氫化鈉摩爾比為1.1 1.21 1 1. 09 1. 19混合。此時(shí)反應(yīng)所得收率最高。由于甘氨酸烷基酯和三乙酰氧基硼氫化鈉溶解后，粘度高，如將該溶液用滴液漏斗滴加如反應(yīng)體系中，不但易堵塞漏斗口且難控制滴加速度。因而反應(yīng)時(shí)不能以滴加的方式添加甘氨酸烷基酯。而2-茚酮的溶液粘度低，如以通過滴加添加不但能通過控制其滴加速度而控制反應(yīng)進(jìn)程，而且能防止由于局部反應(yīng)物濃度過高而導(dǎo)致暴聚等不良反應(yīng)的發(fā)生。因而反應(yīng)時(shí)，將2-茚酮溶液以滴加的方法加入到反應(yīng)體系中。反應(yīng)條件為先在5 10°C下反應(yīng)40min 60min，之后在室溫下反應(yīng)1 3h。甘氨酸烷基酯與2-茚酮的反應(yīng)活性較高的溫度為室溫。但反應(yīng)開始時(shí)，三乙酰氧基硼氫化鈉聚集于一處，如果此時(shí)溫度為室溫，反應(yīng)在室溫下過于劇烈，而所加入還原劑還未在反應(yīng)體系中均勻分布，因而易由于還原劑的聚集而出現(xiàn)爆聚，從而降低收率。而在5 10°C下反應(yīng)活性低，通過攪拌40min 60min能將2-茚酮、三乙酰氧基硼氫化鈉和甘氨酸烷基酯攪拌均勻。顯然的地，為了減少操作步驟且起到防止爆聚的作用，也可僅在5 10°C下反應(yīng)3 4h制得N-(2-茚滿基)甘氨酸烷基酯。滴加2-茚酮或三乙酰氧基硼氫化鈉時(shí)需將溶液溫度降至0 5°C，可避免工業(yè)化生產(chǎn)中反應(yīng)發(fā)生時(shí)，反應(yīng)溶液局部激烈升溫，防止爆聚的發(fā)生。要獲得較高收率，除了控制反應(yīng)中各物質(zhì)的比例，提純步驟也很重要。具體提純步驟包括水洗、萃取、干燥、成鹽、過濾、溶解濾餅后中和酸、加水、萃取水相、干燥所得有機(jī)相、過濾、重結(jié)晶。成鹽具體可為成磷酸鹽或草酸鹽。成鹽所用的磷酸或草酸優(yōu)選以乙酸乙酯、甲醇、 乙醇、乙腈或丙酮組成的組中的一種或多種為溶劑。將草酸或磷酸以有機(jī)溶劑為溶劑，能為成鹽提供更有利的反應(yīng)體系，以將N-(2-茚滿基)甘氨酸烷基酯充分成鹽析出。萃取時(shí)產(chǎn)物難溶于溶劑，而磷酸鹽或草酸鹽的雜質(zhì)則易溶于溶劑。因而需成鹽后通過萃取將雜質(zhì)除去。當(dāng)成磷酸鹽時(shí)，萃取中所用溶劑優(yōu)選為甲苯，雜質(zhì)易溶于有機(jī)溶劑。優(yōu)選萃取次數(shù)為4 次，以將產(chǎn)物和雜質(zhì)充分分離。當(dāng)成草酸鹽后，為增加收率，還需對(duì)過濾后所得濾餅中產(chǎn)物進(jìn)行溶解，優(yōu)選采用對(duì)環(huán)境無污染的乙酸乙酯進(jìn)行。產(chǎn)物在乙酸乙酯中溶解度較高，之后再用乙酸乙酯對(duì)水相進(jìn)行萃取，從而充分收回產(chǎn)物。提純時(shí)最后還需多產(chǎn)物進(jìn)行重結(jié)晶，重結(jié)晶時(shí)所用溶劑優(yōu)選為體積比為3 1的乙醇和水。采用該溶劑一方面可使溶于有機(jī)溶劑的雜質(zhì)溶解，又能使產(chǎn)物快速過飽和而析出，提高了重結(jié)晶的效率。本發(fā)明中具有最高收率的優(yōu)選提純步驟為水洗N- (2-茚滿基)甘氨酸烷基酯粗品中的有機(jī)相2次，分液，用CH2Cl2萃取水相兩次，合并干燥所得有機(jī)相；過濾，旋干濾液，得到油狀物；14°C保溫條件下將油狀物溶于草酸的丙酮溶液中，反應(yīng)成鹽，過濾，用丙酮洗滌濾餅兩次；將濾餅溶于乙酸乙酯并滴加三乙胺以中和酸，同時(shí)向該溶液中加水以溶解三乙胺草酸鹽，靜置分層后，用乙酸乙酯萃取過濾所得水層2次；合并所得有機(jī)相，干燥，過濾，濾液旋干，得到油狀物；將油狀物完全溶于乙醇，再加水和晶種，析出晶體，冰水浴降溫后，過濾干燥，得到N-(2-茚滿基)甘氨酸烷基酯。實(shí)施例11)混合5. 27g甘氨酸甲酯鹽酸鹽(0. 042mol) 9. 62g三乙酰氧基硼氫化鈉 (0. 046mol)、2· 17ml冰乙酸(0. 038mol)、1，2_ 二氯乙烷90ml，攪拌混合均勻，冰浴冷卻至 5 0C ；幻再滴加溶于IOml 1，2_二氯乙烷的5g 2-茚酮(0. 038mol)，大約25min滴完后。 在10°C下反應(yīng)40min (至體系無氣泡產(chǎn)生)，轉(zhuǎn)至室溫30°C下反應(yīng)3h，TLC檢測(cè)終點(diǎn)。3)反應(yīng)完后減壓抽除溶劑，在攪拌下加入50ml水，加入20% H3PO4 50ml調(diào)至pH =2-3。4)甲苯萃取四次(25X^11)，在冷卻下，邊攪拌邊慢慢向水層加入碳酸鈉調(diào)至pH =7-8，氯仿萃取，無水Na2SO4干燥，減壓抽除溶劑，得提取物；5)將此物溶于IOOml乙醚，滴加5ml 20%的HCl乙醇溶液，析出白色結(jié)晶，抽濾， 得N-(2-茚滿基)甘氨酸甲酯鹽酸鹽6. 728，收率73.49%，熔點(diǎn)166_168°C。實(shí)施例21)混合 13. 95g 甘氨酸叔丁酯鹽酸鹽(0. 083mol、)、4· 33ml 冰乙酸(0. 076mol)、 19. 24g三乙酰氧基硼氫化鈉(0.0908mol)，l，2-二氯乙烷200ml，冰浴冷卻至5°C ；2)攪拌下滴加10g(0.076mol)2-茚酮30ml，l，2_ 二氯乙烷溶液，在10°C下反應(yīng) lh，轉(zhuǎn)至室溫30°C下反應(yīng)lh，TLC檢測(cè)終點(diǎn)。
3)反應(yīng)完畢后減壓抽除溶劑，攪拌下加入IOOml水，20% H3PO4 IOOml調(diào)至pH = 2-3。4)甲苯萃取四次(50X^11)，在冷卻下，邊攪拌邊慢慢向水層加入碳酸鈉調(diào)至pH =7-8，加碳酸鈉過程中析出沉淀，減壓抽濾，真空干燥后得到固體；5)用乙醇/水(3/1)重結(jié)晶，得白色晶體14. llg, N_(2_茚滿基)甘氨酸叔丁酯的收率75. 40%，熔點(diǎn)51-530C ο實(shí)施例31)混合13. 95g甘氨酸叔丁酯鹽酸鹽(0. 083mol)、19. 24g三乙酰氧基硼氫化鈉 (0. 0908mol)，1,2- 二氯乙烷 200ml，冰浴冷卻至 5°C ；2)攪拌下滴加10g(0.076mol)2-茚酮的30ml，l，2-二氯乙烷溶液，在10°C下反應(yīng) lh，轉(zhuǎn)至室溫30°C下反應(yīng)lh，TLC檢測(cè)終點(diǎn)。3)反應(yīng)完畢后減壓抽除溶劑，攪拌下加入IOOml水，20% H3PO4 IOOml調(diào)至pH = 2-3。4)甲苯萃取四次(50X^11)，在冷卻下，邊攪拌邊慢慢向水層加入碳酸鈉調(diào)至pH =7-8，加碳酸鈉過程中析出沉淀，減壓抽濾，真空干燥后得到固體；5)用乙醇/水(3/1)重結(jié)晶，得白色晶體13.69g，N_(2_茚滿基)甘氨酸叔丁酯的收率73. 15%，熔點(diǎn)51-530C ο實(shí)施例41)混合 13. 95g 甘氨酸叔丁酯鹽酸鹽(0. 083mol)、4· 33ml 冰乙酸(0. 07567mol)、 19. 24g三乙酰氧基硼氫化鈉(0. 0908mol)，四氫呋喃200ml，冰浴冷卻至5°C ；2)攪拌下滴加10g(0.076mol)2-茚酮30ml四氫呋喃溶液，在10°C下反應(yīng)lh，轉(zhuǎn)至室溫30°C下反應(yīng)lh，TLC檢測(cè)終點(diǎn)。3)反應(yīng)完畢后減壓抽除溶劑，攪拌下加入IOOml水，20% H3PO4 IOOml調(diào)至pH = 2-3。4)甲苯萃取四次(50X^11)，在冷卻下，邊攪拌邊慢慢向水層加入碳酸鈉調(diào)至pH =7-8，析出的沉淀減壓抽濾，得固體；5)用乙醇/水(3/1)重結(jié)晶，得白色晶體13. 35g，N_(2_茚滿基)甘氨酸叔丁酯的收率 71.；34%，熔點(diǎn) 51-530C ο實(shí)施例51)混合 7. 98g 甘氨酸叔丁酯鹽酸鹽(0.042mOl)、10g(0.076mOl)2-茚酮，2. 17ml 冰乙酸(0. 038mol)、l，2-二氯乙烷100ml，冰浴冷卻至0 5°C ；2)攪拌下分批加入9. 62g三乙酰氧基硼氫化鈉(0. 045mol)，然后在10°C下反應(yīng) 40min (至體系無氣泡產(chǎn)生)，轉(zhuǎn)至室溫30°C下反應(yīng)lh，TLC檢測(cè)終點(diǎn)。3)反應(yīng)完后在攪拌下加入50ml水，繼續(xù)攪拌5min使體系變澄清，靜置后分層，分出有機(jī)層在40°C減壓蒸除溶劑，殘留物和水層合并，加入20% H3PO4 50ml調(diào)至pH = 2_3。4)甲苯萃取四次，在冷卻下，邊攪拌邊慢慢向水層加入碳酸鈉調(diào)至PH = 7-8，析出的產(chǎn)物減壓抽濾，真空干燥后得到固體；5)用乙醇/水(3/1)重結(jié)晶，得白色晶體12.97g，N_(2_茚滿基)甘氨酸叔丁酯收率 69. 30%，熔點(diǎn) 51-530C ο
實(shí)施例61)混合11. 59g甘氨酸乙酯鹽酸鹽(0.083mol)19. 24g三乙酰氧基硼氫化鈉 (0. 091mol)、4· 33ml冰乙酸(0. 076mol)、1，2_ 二氯乙烷170ml，攪拌混合均勻，冰浴冷卻至 5 0C ；2)滴加溶于30ml 1，2_ 二氯乙烷的IOg 2_茚酮(0. 076mol)，大約25min滴完后， 在10°C下反應(yīng)40min (至體系無氣泡產(chǎn)生)，轉(zhuǎn)至室溫30°C下反應(yīng)lh，TLC檢測(cè)反應(yīng)完成。3)反應(yīng)完后在攪拌下加入IOOml水，繼續(xù)攪拌5min靜置后分層，分出有機(jī)層，在 40°C減壓蒸除溶劑，殘留物和水層合并，加入20% H3PO4 IOOml調(diào)至pH = 2_3。4)甲苯萃取GX20ml)后，冷卻下，邊攪拌邊慢慢向水層加入碳酸鈉調(diào)至pH = 7-8,，氯仿萃取(30*;3ml)，無水Na2SO4干燥，減壓抽除溶劑；5)溶于200ml乙醚，滴加IOml 20 %的HCl乙醇溶液，析出白色結(jié)晶，抽濾，得 N-(2-茚滿基)甘氨酸乙酯鹽酸鹽13. 65g，收率72. 94%，熔點(diǎn)164 166°C。實(shí)施例71)混合16. 74g甘氨酸芐酯鹽酸鹽(0. 083mol)、19. 24g三乙酰氧基硼氫化鈉 (0. 091mol)、4· 33ml冰乙酸、1，2- 二氯乙烷170ml，攪拌混合均勻，冰浴冷卻至5°C ；2)滴加溶于30ml 1，2_ 二氯乙烷的IOg 2-茚酮(0. 076mol)，大約25min滴完后， 在10°C下反應(yīng)40min (至體系無氣泡產(chǎn)生)，轉(zhuǎn)至室溫30°C下反應(yīng)!3h，TLC檢測(cè)反應(yīng)完成。3)反應(yīng)完后在攪拌下加入IOOml水，繼續(xù)攪拌5min靜置后分層，分出有機(jī)層，在 40°C左右減壓蒸除溶劑，殘留物和水層合并，加入20% H3PO4 IOOml調(diào)至pH = 2_3。4)甲苯萃取GX20ml)后，在冷卻下，邊攪拌邊慢慢向水層加入碳酸鈉調(diào)至pH = 7-8，，氯仿萃取(30 X :3ml)，無水Na2SO4干燥，減壓抽除溶劑；5)溶于200ml乙醚，滴加IOml 20 %的HCl乙醇溶液，析出白色結(jié)晶，抽濾，得 N-(2-茚滿基)甘氨酸乙酯鹽酸鹽13.81g，收率73.8%，熔點(diǎn)187 189°C。實(shí)施例81)混合13. 95g甘氨酸叔丁酯鹽酸鹽、19. 24g三乙酰氧基硼氫化鈉，置于120ml CH2Cl2內(nèi)溶解，之后加入4. 3ml冰醋酸(0. 076mol)，冰水冷卻至0 5°C ；2)滴加溶于 30ml CH2Cl2 的 IOg 2_茚酮(0. 076mol)，滴完后在 10°C下反應(yīng) 30min， 再升溫至室溫繼續(xù)反應(yīng)3h，TLC檢測(cè)反應(yīng)完成。3)反應(yīng)完減壓蒸去CH2Cl2,加入5ml MeOH使產(chǎn)物充分溶解，邊攪拌邊加入20 % H3PO4120ml，用甲苯萃取四次，每次40ml，水層中加入水QOOml)，并在冷卻條件下邊攪拌邊緩慢加入Na2CO3至pH = 7，析出固體；4)用去離子水洗滌并浸泡濾餅后抽濾，干燥得12. 6g固體；5)將固體溶于50ml乙醇，用活性炭褪色，過濾，加入150ml水中重結(jié)晶得到 13. 89g白色晶體，收率74. 2%。熔點(diǎn)52. 4 53. 4°C。實(shí)施例91)依次稱取19. 02g甘氨酸叔丁酯鹽酸鹽、28. 86g三乙酰氧基硼氫化鈉溶于150ml CH2Cl2中，加入6. 81g冰醋酸，冰水冷卻至0 5°C ；2)滴加入溶于40mlCH2Cl2的15g 2-茚酮，滴完后在10_15°C下反應(yīng)50min，之后升溫至室溫反應(yīng)3h，TLC檢測(cè)反應(yīng)完成。
3)反應(yīng)完后加入水150ml水洗反應(yīng)物種的二氯甲烷有機(jī)相兩次，分液，水相用 CH2Cl2QOml萃取兩次，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液旋干，得油狀物N- (2-茚滿基)甘氨酸叔丁酯醋酸鹽36. 02g ；4)保溫14°C，將^(2_茚滿基)甘氨酸叔丁酯醋酸鹽加入95ml丙酮中，攪拌溶解， 滴加溶于65ml丙酮的14. 31g草酸溶液，析出固體，攪拌半小時(shí)，過濾。濾餅用10°C的丙酮 90ml洗滌兩次；5)將濾餅加入IOOml乙酸乙酯中，攪拌下滴加三乙胺31. 6ml，將溶液pH值調(diào)節(jié)至 7，再加入75ml水，溶解殘余固體。靜置分層，水相用乙酸乙酯30mR2萃取，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液旋干，得淺黃色油狀物22. 51g。6)將油狀物加入27ml乙醇中，攪拌溶清，攪拌下加入108ml水，再加入微量晶種。 析出晶體。冰水浴降溫后，過濾，干燥后得晶體21. 68g，熔點(diǎn)50. 6 51. 3°C，收率77. 2%.對(duì)比例與實(shí)施例1的區(qū)別僅在于所用還原劑為常規(guī)用量的NaBH3CN15收率60%。且有劇毒HCN產(chǎn)生。由上述1 9實(shí)施例可見，N-(2-茚滿基)甘氨酸烷基酯的收率均高于對(duì)比例的 60 %，其中N- (2-茚滿基)甘氨酸叔丁酯的更高達(dá)收率77.2%。以上所述僅為本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例而已，并不用于限制本發(fā)明，對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，本發(fā)明可以有各種更改和變化。凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所作的任何修改、等同替換、改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種N-(2-茚滿基)甘氨酸烷基酯制備方法，由甘氨酸烷基酯與2-茚酮反應(yīng)制得 N-(2_茚滿基)甘氨酸烷基酯粗品，其特征在于，所述甘氨酸烷基酯與2-茚酮反應(yīng)中所用還原劑為三乙酰氧基硼氫化鈉；所述2-茚酮與三乙酰氧基硼氫化鈉的摩爾比為1 0. 79 1. 59。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述甘氨酸烷基酯2-茚酮三乙酰氧基硼氫化鈉的摩爾比為0. 60 1. 51 1 0.79 1.59。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述甘氨酸烷基酯與2-茚酮的反應(yīng)條件為先在5 10°C下反應(yīng)40分鐘 60分鐘，之后在室溫下反應(yīng)1 汕。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述2-茚酮制成溶液以滴加的方式加入。
5.根據(jù)權(quán)利要求1 4中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，當(dāng)所述2-茚酮加入時(shí)，反應(yīng)溶液溫度保持在0 5°C。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述N-(2-茚滿基)甘氨酸烷基酯粗品還需經(jīng)提純步驟，所述提純步驟包括水洗、萃取水相、干燥有機(jī)相、過濾、成鹽、過濾、溶解濾餅后中和酸、加水、萃取水相、干燥所得有機(jī)相、過濾、重結(jié)晶。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述成鹽步驟為成草酸鹽，所述草酸以丙酮、乙酸乙酯、甲醇、乙醇或乙腈組成的組中的一種或任意多種為溶劑；所述萃取步驟中所用溶劑為乙酸乙酯。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述草酸以丙酮為溶劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述提純步驟為水洗所述N-(2-茚滿基) 甘氨酸烷基酯粗品2次，用CH2Cl2萃取水相兩次，干燥所得有機(jī)相；過濾，旋干濾液，得到油狀物；14°C保溫條件下將油狀物溶于草酸的丙酮溶液中，反應(yīng)成鹽，過濾，用丙酮洗滌濾餅兩次；將濾餅置于乙酸乙酯中并滴加三乙胺，中和N-(2-茚滿基)甘氨酸烷基酯草酸鹽，同時(shí)向該溶液中加水以溶解三乙胺草酸鹽，靜置分層后，用乙酸乙酯萃取過濾所得水層2次； 合并所得有機(jī)相，干燥，過濾，濾液旋干，得到油狀物；將油狀物完全溶于乙醇，再加水和晶種，析出晶體，冰水浴降溫后，過濾干燥，得到所述N-(2-茚滿基)甘氨酸烷基酯。
10.根據(jù)權(quán)利要求6或9述的方法，其特征在于，所述重結(jié)晶所用溶劑為乙醇水按體積比為3 1混合而成。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種N-(2-茚滿基)甘氨酸烷基酯制備方法，由甘氨酸烷基酯與2-茚酮反應(yīng)制得N-(2-茚滿基)甘氨酸烷基酯粗品，甘氨酸烷基酯與2-茚酮反應(yīng)中所用還原劑為三乙酰氧基硼氫化鈉；2-茚酮與三乙酰氧基硼氫化鈉的摩爾比為1∶0.79～1.59。采用該制備方法以NaBH(OAc)3能避免NaBH3CN的使用，避免了有毒物質(zhì)的產(chǎn)生，且所制得N-(2-茚滿基)甘氨酸烷基酯收率可達(dá)77.2％。
文檔編號(hào)C07C227/18GK102391140SQ20111030632
公開日2012年3月28日 申請(qǐng)日期2011年10月11日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月11日
發(fā)明者張慶華 申請(qǐng)人:湖南方盛制藥股份有限公司