專利名稱：合成左西替利嗪的關鍵中間體及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬化學藥品領域，涉及一種制備合成左西替利嗪或其鹽所需要的中間體(-)-1-[(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪的新的制備方法、合成左西替利嗪的關鍵中間體的制備方法，以及用于所述方法中的新中間體。
背景技術：
左西替利嗪于2001年2月上市，為第三代抗過敏藥物，由于是西替利嗪的左旋體，所以藥理作用與西替利嗪相似，主要用于治療呼吸系統(tǒng)、皮膚和眼睛等處的過敏性疾病，如過敏性鼻結膜炎、過敏性皮膚病、過敏性哮喘等，具有作用起效快、效應強而持久，但避免了西替利嗪的鎮(zhèn)靜、嗜睡等中樞神經系統(tǒng)副作用。
權利要求
1.式(IV)的化合物
2.制備式(IV)的化合物的方法，其包括在溶劑的存在下，使式(III)的化合物與R-4-氯二苯甲胺反應
3.根據權利要求2所述的方法，其中所述的溶劑選自二異丙基乙胺、甲苯、二甲基乙酰胺、四氫呋喃、甲醇和它們的混合物。
4.根據權利要求2所述的方法，其中式(III)的化合物是通過在堿和溶劑的存在下使式(II )的化合物與二氯亞砜反應而制備的
5.根據權利要求4所述的方法，其中所述的堿選自有機堿或無機堿，其中無機堿為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀或硫酸鈉，有機堿為甲醇鈉、甲醇鉀、吡啶或三乙胺；所述的溶劑選自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲苯、丙酮、乙腈和甲醇。
6.根據權利要求4所述的方法，其中式(II)的化合物是通過在堿和溶劑的存在下使三乙醇胺與式(V)制備的
7.根據權利要求6所述的方法，其中所述堿選自有機堿或無機堿，無機堿為碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀或硫酸鈉；有機堿為甲醇鈉、甲醇鉀、吡啶或三乙胺；所述溶劑選自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲苯、丙酮、乙腈、甲醇和它們的混合物。
8.根據權利要求6所述的方法，其中式(V)的化合物是通過在堿的存在下使氯乙酰苯胺與芐胺制備的
9.制備式(I)的化合物的方法，其包括使式(IV)的化合物通過在堿和溶劑的存在下水解而制備的
10.根據權利要求9所述，其中所述堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、吡啶和三乙胺；所述溶劑選自正已烷、正丁醇；其中使用甲醇進行水解。
11.制備左西替利嗪或其鹽的方法，其包括將式(IV)的化合物轉化為左西替利嗪，并且任選地將左西替利嗪轉化為其鹽。
12.根據權利要求11所述的方法，其中所述轉化包括根據權利要求15由式(IV)的化合物制備式(I )的化合物，以及將化合物(I )轉化為左西替利嗪。
13.根據權利要求12所述的方法，其中所述化合物(I)至左西替利嗪轉化包括在堿和溶劑存在下，使化合物(I )與2-(2-氯乙氧基)乙酸乙酯反應，以及將反應物氫氧化鈉水解以得到左西替利嗪。
全文摘要
本發(fā)明提供一種新的化合物，即式(Ⅳ)的化合物，以及其在左西替利嗪的合成中的應用，包括其在制備(-)-1-[(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪的合成中的應用，以及可用于左西替利嗪的合成中的中間體。本發(fā)明還提供了化合物(Ⅱ)和(Ⅲ)，其可用于化合物(Ⅳ)的合成工藝中。(Ⅳ)
文檔編號C07D295/073GK103044355SQ20111030985
公開日2013年4月17日 申請日期2011年10月13日 優(yōu)先權日2011年10月13日
發(fā)明者朱志宏, 譚軍華, 卜振軍, 鄭霞輝, 楊靜 申請人:湖南九典制藥有限公司