專利名稱：阿伐他汀中間體(3r,5s)-7-氨基-3，5-o-異丙叉-3，5-二羥基庚酸叔丁酯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種手性藥物中間體的制備方法，尤其涉及阿伐他汀中間體(3R， 5S) -7-氨基-3，5-0-異丙叉-3，5- 二羥基庚酸叔丁酯的制備方法，屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
他汀類藥物是目前世界上十分暢銷的調(diào)血脂藥物，是一類羥甲戊二酰輔酶 A(HMG-CoA)還原酶抑制劑。心血管疾病分子水平的研究表明，HMG-CoA還原酶是膽固醇生物合成的限速酶，影響此酶合成或功能表達(dá)的因素能有效抑制膽固醇的合成。他汀類藥物正是通過(guò)抑制HMG-CoA還原酶與底物的結(jié)合來(lái)抑制膽固醇的合成。同時(shí)，他汀類藥物還可以降低低密度脂蛋白和甘油三酯、升高高密度脂蛋白，從而對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化和冠心病的防治有重要意義。雖然目前國(guó)內(nèi)調(diào)血脂藥市場(chǎng)仍以辛伐他汀為主，然而，阿伐他汀因其適應(yīng)癥更廣、耐受性和安全性更好已經(jīng)引起國(guó)內(nèi)各制藥企業(yè)的廣泛關(guān)注。因而開展阿伐他汀及其中間體合成工藝的探索和改進(jìn)具有重要意義。(3R，5S)-7_氨基-3，5-0-異丙叉-3，5-二羥基庚酸叔丁酯是合成阿伐他汀側(cè)鏈的
重要中間體，其化學(xué)結(jié)構(gòu)為
權(quán)利要求
1.一種阿伐他汀中間體(3R，5S)-7-氨基-3，5-0-異丙叉-3，5-二羥基庚酸叔丁酯的制備方法，其特征在于該方法包括以下步驟(1)(S)-環(huán)氧氯丙烷與硝基甲烷在催化劑的作用下發(fā)生開環(huán)反應(yīng)，反應(yīng)溫度為0 50°C，反應(yīng)完全后減壓脫除未反應(yīng)的硝基甲烷，制得1-氯-4硝基-(S)-2- 丁醇；(2)將步驟⑴所得的1-氯-4硝基-(S)-2-丁醇溶于乙醇的水溶液，然后與氰化鈉溶液在0 80°C溫度下發(fā)生氰代反應(yīng)，反應(yīng)完全后加入有機(jī)溶劑二氯甲烷萃取，回收有機(jī)層， 減壓精餾，制得( -3-羥基-5硝基-戊腈；(3)在溴乙酸叔丁酯的四氫呋喃溶液中加入鋅粉，在20 50°C下反應(yīng)得到溴乙酸叔丁酯鋅試劑；(4)在0 50°C溫度下，將步驟(2)所得的(S)-3-羥基-5硝基-戊腈滴加到步驟(3) 制得的溴乙酸叔丁酯鋅試劑中，發(fā)生氰解反應(yīng)，反應(yīng)完全后調(diào)節(jié)PH值至3 4，加入乙酸乙酯萃取，回收有機(jī)層，脫除溶劑后減壓精餾，制得7-硝基-5-羥基-3-羰基-庚酸叔丁酯；(5)將步驟(4)制得的7-硝基-5-羥基-3-羰基-庚酸叔丁酯溶于四氫呋喃和甲醇的混合溶液，在-50 -80°C的溫度下緩慢加入硼氫化鈉，調(diào)節(jié)pH至5 6，加乙酸乙酯萃取， 回收有機(jī)層濃縮至無(wú)物質(zhì)繼續(xù)揮發(fā)，制得7-硝基-3，5- 二羥基-庚酸叔丁酯；(6)將步驟(5)制得的7-硝基-3，5-二羥基-庚酸叔丁酯與2，2-二甲氧基丙烷、丙酮、甲磺酸在10 50°C條件下反應(yīng)，反應(yīng)完全后調(diào)節(jié)pH至中性，加入乙酸乙酯萃取，回收有機(jī)層，有機(jī)層減壓濃縮至無(wú)物質(zhì)繼續(xù)揮發(fā)，制得7-硝基-3，5-0-異丙叉-3，5- 二羥基庚酸叔丁酯；(7)將步驟(6)制得的7-硝基-3，5-0-異丙叉-3，5-二羥基庚酸叔丁酯溶于甲醇，添加雷尼鎳催化劑，通入0. 氫氣還原，過(guò)濾雷尼鎳催化劑，濾液減壓濃縮脫除溶劑，然后加入甲苯萃取，回收有機(jī)層濃縮至無(wú)氣體繼續(xù)揮發(fā)、減壓蒸餾后，制得(3R，5S)-7-氨基-3， 5-0-異丙叉-3，5- 二羥基庚酸叔丁酯。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿伐他汀中間體(3札5幻-7-氨基-3，5-0-異丙叉-3，5-二羥基庚酸叔丁酯的制備方法，其特征在于所述步驟(1)的催化劑為三氟化硼和氯化氫中的一種，反應(yīng)溫度優(yōu)選為20 50°C，制得的1-氯-4硝基-( -2- 丁醇為淡黃色油狀液體。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿伐他汀中間體(3札5幻-7-氨基-3，5-0-異丙叉-3，5-二羥基庚酸叔丁酯的制備方法，其特征在于所述步驟O)中所用的乙醇的水溶液中乙醇與水的體積比為醇)V(水)=2 5。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿伐他汀中間體(3R，5S)-7-氨基-3，5-0-異丙叉-3，5-二羥基庚酸叔丁酯的制備方法，其特征在于所述步驟( 氰代反應(yīng)的反應(yīng)溫度優(yōu)選為20°C 80 "C。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿伐他汀中間體(3札5幻-7-氨基-3，5-0-異丙叉-3，5-二羥基庚酸叔丁酯的制備方法，其特征在于所述步驟( 制得的(S)-3-羥基-5硝基-戊腈為無(wú)色油狀液體，其收率為80% 95%。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿伐他汀中間體(3札5幻-7-氨基-3，5-0-異丙叉-3，5-二羥基庚酸叔丁酯的制備方法，其特征在于所述步驟(4)氰解反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間為3 48h。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿伐他汀中間體(3札5幻-7-氨基-3，5-0-異丙叉-3，5-二羥基庚酸叔丁酯的制備方法，其特征在于所述步驟(4)制得的的7-硝基-5-羥基-3-羰基-庚酸叔丁酯為無(wú)色油狀液體。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿伐他汀中間體(3札5幻-7-氨基-3，5-0-異丙叉-3，5-二羥基庚酸叔丁酯的制備方法，其特征在于所述步驟( 制得的7-硝基-3，5-二羥基-庚酸叔丁酯為淡黃色油狀液體。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿伐他汀中間體(3札5幻-7-氨基-3，5-0-異丙叉-3，5-二羥基庚酸叔丁酯的制備方法，其特征在于所述步驟(6)制得的7-硝基-3，5-0-異丙叉-3， 5- 二羥基庚酸叔丁酯為白色化合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿伐他汀中間體(3札5幻-7-氨基-3，5-0-異丙叉-3， 5-二羥基庚酸叔丁酯的制備方法，其特征在于所述步驟(7)制得的(3R，5S)-7-氨基-3， 5-0-異丙叉-3，5- 二羥基庚酸叔丁酯為淡紅色油狀液體。
全文摘要
阿伐他汀中間體(3R，5S)-7-氨基-3，5-O-異丙叉-3，5-二羥基庚酸叔丁酯的制備方法先由(S)-環(huán)氧氯丙烷與硝基甲烷反應(yīng)生成1-氯-4硝基-(S)-2-丁醇，再與氰化鈉反應(yīng)制得(S)-3-羥基-5硝基-戊腈，將產(chǎn)物滴加到溴乙酸叔丁酯鋅試劑中，生成7-硝基-5-羥基-3-羰基-庚酸叔丁酯，然后與硼氫化鈉反應(yīng)生成7-硝基-3，5-二羥基-庚酸叔丁酯，再與2，2-二甲氧基丙烷、丙酮、甲磺酸反應(yīng)制得7-硝基-3，5-O-異丙叉-3，5-二羥基庚酸叔丁酯，由氫還原制得(3R，5S)-7-氨基-3，5-O-異丙叉-3，5-二羥基庚酸叔丁酯。制得產(chǎn)品的收率為80％～86％，純度≥99.0％。
文檔編號(hào)C07D319/06GK102391243SQ201110314869
公開日2012年3月28日 申請(qǐng)日期2011年10月17日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月17日
發(fā)明者何年兵, 熊緒杰, 熊進(jìn)軍 申請(qǐng)人:黃岡華陽(yáng)藥業(yè)有限公司, 黃岡師范學(xué)院