專利名稱：一種丁酸氯維地平中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種4-O，3- 二氯苯基)-1，4_ 二氫-2，6- 二甲基_3，5_吡啶二羧酸單甲酯的制備方法，屬藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
丁酸氯維地平(clevidipine butyrate)是一種新型靜脈注射用二氫吡啶類鈣通道阻滯藥，選擇性抑制動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞外的鈣離子內(nèi)流，是由Medicines Company公司研制，于2008年8月1日經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，劑型為注射乳劑。其化學(xué)名為4- ，3-二氯苯基)-1，4_ 二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸甲基(1-丁酰氧基)甲酯，其結(jié)構(gòu)式如 (III)所示，與目前許多靜脈注射經(jīng)腎和(或)肝代謝的抗高血壓藥不同，本品具有起效快， 作用消除也快的特點(diǎn)，可遞增劑量精確地控制血壓的特點(diǎn)，不在體內(nèi)蓄積，毒副作用小的特點(diǎn)，主要用于治療口服無(wú)效或不易口服的嚴(yán)重高血壓，以及心臟手術(shù)、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療等手術(shù)后血壓控制。
(ΠΙ)4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸單甲酯(I)是合成丁酸氯維地平的重要中間體之一，其純度直接影響丁酸氯維地平的純度，因此制備高純度4- ，3-二氯苯基)-1，4_ 二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸單甲酯(I)對(duì)丁酸氯維地平的制備起著重要作用，其結(jié)構(gòu)式如(I)所示 已有的4- ，3-二氯苯基)-1，4_ 二氫-2，6_ 二甲基-3，5_吡啶二羧酸單甲酯⑴ 的合成主要是先生成其酯，再經(jīng)水解獲得，由于3位和5位都為酯，所以都可以水解為酸，因此取代基以及堿的選擇對(duì)于4- (2，3- 二氯苯基)-1，4- 二氫-2，6- 二甲基-3，5-吡啶二羧酸單甲酯(I)的純度有重要影響。主要合成路線有 Yakhak Hoechi，1989，33 :219-225 披露了一種以 2，3_ 二氯苯甲酸、3_ 氨基巴豆酸甲酯、乙酰乙酸O-甲硫基)乙酯為起始原料，進(jìn)行環(huán)化縮合反應(yīng)，生成4- ，3-二氯苯基)-2，6- 二甲基-1，4- 二氫-3，5-吡啶二羧酸甲基O-甲硫基乙基)酯，再與碘甲烷反應(yīng)生成相應(yīng)的二甲基硫鹽，再在氫氧化鈉溶液中選擇性水解得4- (2，3- 二氯苯基)-1，4- 二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸單甲酯(I)，如式1所示。該方法存在以下不足(1)原料乙酰乙酸O-甲硫基)乙酯的制備需用到惡臭且有毒的2-甲硫基乙醇，且收率低，不易得。( 使用價(jià)格昂貴的碘甲烷，生產(chǎn)成本高，不適宜工業(yè)化生產(chǎn)。式 權(quán)利要求
1. 一種丁酸氯維地平中間體(I)的制備方法，其特征是通過(guò)下述兩步反應(yīng) (a)以3- ，3-二氯苯基)-2-乙?；较┧峒柞ァ?-氨基-2-丁烯酸(2-氰基)乙酯為原料環(huán)化得4- ，3-二氯苯基)-1，4_ 二氫-2，6-二甲基-3，5_吡啶二甲酸甲基(2-氰基)乙酯(II) (b)化合物(II)在堿性條件下水解后，經(jīng)酸處理得到產(chǎn)品4-(2，3-二氯苯基)-1，4- 二氫-2，6- 二甲基-3，5-吡啶二羧酸單甲酯⑴
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種4-(2，3- 二氯苯基)-1，4- 二氫-2，6- 二甲基_3，5-吡啶二甲酸甲基(2-氰基)乙酯(II)的制備方法，其特征在于原料3-O，3-二氯苯基)-2-乙?；较┧峒柞ヅc3-氨基-2-丁烯酸(2-氰基)乙酯的摩爾比為1 0.8-1.3，優(yōu)選的摩爾比為1 1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種4-(2，3- 二氯苯基)-1，4- 二氫-2，6- 二甲基_3，5-吡啶二甲酸甲基(2-氰基)乙酯(II)的制備方法，其特征在于在反應(yīng)的過(guò)程中進(jìn)行脫色精制處理。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種4-(2，3- 二氯苯基)-1，4- 二氫-2，6- 二甲基_3，5-吡啶二甲酸甲基(2-氰基)乙酯(II)的制備方法，其特征在于所使用的溶劑為C1-C8的醇、異丙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、乙醚、水、乙腈、丙腈、丙酮、丁酮、四氫呋喃、乙酸乙酯、 乙酸丁酯、1，4_ 二氧六環(huán)、甲苯、二甲苯、苯、石油醚、正己烷、環(huán)己烷、環(huán)己酮、環(huán)己醇、正戊烷、乙二醇、乙二醇單甲醚、乙二醇雙甲醚、DMF中任意一種或幾種的混合。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種4-(2，3- 二氯苯基)-1，4- 二氫-2，6- 二甲基_3，5-吡啶二羧酸單甲酯(I)的制備方法，其特征在于所使用的堿為=C1-C8的醇鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、氫化鈉、LDA、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋇、碳酸鈉、碳酸鉀。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種4-(2，3- 二氯苯基)-1，4- 二氫-2，6- 二甲基_3，5-吡啶二羧酸單甲酯(I)的制備方法，其特征在于化合物(II)與所述堿的摩爾比例為1 2-5，反應(yīng)時(shí)間為5-20小時(shí)，反應(yīng)溫度為20-35°C。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種4- (2，3- 二氯苯基)-1，4- 二氫-2，6- 二甲基_3，5-吡啶二羧酸單甲酯(I)的制備方法，其特征在于通過(guò)關(guān)鍵中間體(II)進(jìn)行反應(yīng)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種丁酸氯維地平中間體4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸單甲酯(I)的制備方法。其特征在于用3-(2，3-二氯苯基)-2-乙?；较┧峒柞?、3-氨基-2-丁烯酸(2-氰基)乙酯為原料環(huán)化得4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸甲基(2-氰基)乙酯(II)，II在堿性條件下水解得到產(chǎn)品4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸單甲酯(I)。本方法優(yōu)點(diǎn)在于起始原料便宜易得，降低了生產(chǎn)成本，反應(yīng)操作簡(jiǎn)單，易于工業(yè)化，所得原料純度高，副產(chǎn)物少，與丁酰氯甲酯生成丁酸氯維地平副產(chǎn)物少，純度高，粗品可達(dá)99.5％，更符合藥用標(biāo)準(zhǔn)要求。
文檔編號(hào)C07D211/90GK102391174SQ20111031581
公開日2012年3月28日 申請(qǐng)日期2011年10月18日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月18日
發(fā)明者任業(yè)明, 張?chǎng)? 段崇剛 申請(qǐng)人:山東省醫(yī)藥工業(yè)研究所