專利名稱：一種注射用鹽酸頭孢甲肟化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種注射用鹽酸頭孢甲肟化合物，具體講，涉及一種水溶性、穩(wěn)定性均良好的鹽酸頭孢甲肟的新晶型。
背景技術(shù)：
鹽酸頭孢甲肟(cefmenoxime hydrochloride)為半合成的頭孢菌素類抗生素，通過抑制細(xì)菌的細(xì)胞壁的合成達(dá)到殺菌作用。對大多數(shù)革蘭氏陽性和陰性菌具有廣譜的殺菌作用，而對細(xì)菌產(chǎn)生的內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，能廣泛用于因細(xì)菌感染引起的各種炎癥的治療。但由于鹽酸頭孢甲肟的水溶性很差，在水中僅微溶，給實(shí)際應(yīng)用中帶來了很多困難。目前，人們針對鹽酸頭孢甲肟的制劑做了很多研究。文獻(xiàn)《鹽酸頭孢甲肟的合成》(精細(xì)化工，2009年1月)中公開了一種鹽酸頭孢甲肟的合成方法，其中，采用了將頭孢甲肟溶解于無水碳酸鈉中，經(jīng)脫色、過濾、水洗，用鹽酸調(diào)節(jié)PH值至1. 5，攪拌養(yǎng)晶2小時(shí)，過濾，水洗，真空干燥的到鹽酸頭孢甲肟的結(jié)晶性粉末。文獻(xiàn)《鹽酸頭孢甲肟的制備》(黑龍江科技信息2008年第8期)中公開了一種鹽酸頭孢甲肟的合成方法，其中，將頭孢甲肟酸中加入碳酸氫鈉至溶解，然后加入鹽酸和乙醇， 在5°C攪拌結(jié)晶2小時(shí)，過濾，濾液用水和乙醇分別洗滌，真空干燥得到結(jié)晶性粉末。以上工藝制備的鹽酸頭孢甲肟的結(jié)晶顆粒較粗，由于鹽酸頭孢甲肟本身的水溶性差，所以，采用上述方法制備的鹽酸頭孢甲肟在制備成注射劑后，溶解時(shí)間很長，至少需要 5 15分鐘才能充分溶解，臨床應(yīng)用很不方便。申請人:在2009年申報(bào)的專利ZL2009101146^.8《速溶型鹽酸頭孢甲肟的制備工藝》中公開了一種速溶的鹽酸頭孢甲肟的制備工藝，將鹽酸頭孢甲肟粗品加水配制成懸浮液，加入碳酸鈉，得到澄清液，脫色、過濾、水洗后用鹽酸調(diào)節(jié)PH值為0. 8 1. 2，收集濾液， 再用弱堿性溶解調(diào)節(jié)PH值為1. 3 1. 75，攪拌結(jié)晶，得到一種速溶型的鹽酸頭孢甲肟。該方法制備得到的鹽酸頭孢甲肟的制劑可在30秒左右溶解，其效果仍有待提高。ZL200910303437. 1中公開了一種鹽酸頭孢甲肟組合物粉針，該粉針采用了將鹽酸頭孢甲肟利用丙酮重結(jié)晶，再研磨至400 600目，然后制備成粉針。該專利采用丙酮作為溶劑對鹽酸頭孢甲肟進(jìn)行重結(jié)晶，而一般制得的重結(jié)晶中均有少量的溶劑殘留，所以該重結(jié)晶具有一定的安全隱患，另外，該專利中采用了先重結(jié)晶再研磨的方法，工藝步驟較為復(fù)雜，流動(dòng)性、穩(wěn)定性較差。為此，本發(fā)明提出了一種適合于制備制劑的鹽酸頭孢甲肟的新化合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的發(fā)明目的在于提供一種鹽酸頭孢甲肟的新化合物。為了完成本發(fā)明的目的，采用的技術(shù)方案為本發(fā)明涉及一種注射用鹽酸頭孢甲肟化合物，所述的鹽酸頭孢甲肟化合物為晶體，使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射在2 θ為6. 0°、7. 4° ,11.00、12.2°、17.5° ,19. 8° ,21. 6° ,24. 8° 和 27. 7° 顯示有特征峰。本發(fā)明的第一優(yōu)選技術(shù)方案為鹽酸頭孢甲肟的晶體主粒度為20 45 μ m，分布寬度為20 150 μ m ；優(yōu)選主粒度為25 45 μ m,分布寬度為25 100 μ m ；更優(yōu)選主粒度為30 45 μ m，分布寬度為25 75 μ m。本發(fā)明的第二優(yōu)選技術(shù)方案為，制備方法包括以下步驟(1)取鹽酸頭孢甲肟固體加水?dāng)嚢柚瞥蓱腋∫?，? 15°C條件下加入無水碳酸鈉，攪拌溶解，得到澄清液；(2)將澄清液加入質(zhì)量百分比為0. 01 0. 的活性炭脫色，攪拌0. 5 1. 5小時(shí)后過濾的濾液；加入活性炭的質(zhì)量百分比優(yōu)選為0. 01 0. 05% ；(3)將步驟⑵得到的濾液在5 15°C條件下，在頻率為15 30KHz、輸出功率為 20 60W的聲場下，邊攪拌邊同時(shí)加入鹽酸和有機(jī)溶劑，調(diào)節(jié)pH值為1. 4 1. 6，所述的有機(jī)溶劑為甲醇和異丁醇的混合溶液；鹽酸和混合溶液加完后停止攪拌，繼續(xù)在聲場內(nèi)靜置養(yǎng)晶1 3小時(shí)，得到晶體后過濾，洗滌，真空干燥2 6小時(shí)，得到鹽酸頭孢甲肟晶體。本發(fā)明的第三優(yōu)選技術(shù)方案為所述的聲場的頻率為18 30KHz，優(yōu)選18 25KHz ；輸出功率為25 50W，優(yōu)選30 45W。本發(fā)明的第四優(yōu)選技術(shù)方案為所加入的有機(jī)溶劑的體積為步驟O)中制備的得到濾液體積的0. 25 1倍，優(yōu)選0. 25 0. 5倍。本發(fā)明的第五優(yōu)選技術(shù)方案為所加入甲醇和異丁醇混合溶液中甲醇和異丁醇的體積比為1 0. 5 1.5，優(yōu)選1 0. 75 1. 25，更優(yōu)選1 0.75 1。本發(fā)明的第六優(yōu)選技術(shù)方案為所加入鹽酸和有機(jī)溶劑時(shí)的攪拌速度為15 60 轉(zhuǎn)/分鐘，優(yōu)選30 60轉(zhuǎn)/分鐘。本發(fā)明的第七優(yōu)選技術(shù)方案為所加入有機(jī)溶劑的速度為10 25ml/min，優(yōu)選 15 25ml/min。下面對本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步的解釋和說明本發(fā)明涉及一種注射用鹽酸頭孢甲肟化合物，所述的鹽酸頭孢甲肟化合物為晶體，使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射在2 θ為6. 0°、7. 4° ,11.00、12.2°、 17.5°、19. 8°、21.6°、24. 8°和27. 7°顯示有特征峰，測定其熔點(diǎn)為169 172°C，性狀為微黃色的結(jié)晶性粉末，經(jīng)掃描電子顯微鏡觀察及粒度測定儀測量，該鹽酸頭孢甲肟的晶體主粒度為30 45 μ m,分布寬度為25 75 μ m。本發(fā)明制備的晶體，其粒度較小，并且分散性良好，其制劑的水溶性得到很大的提高。本發(fā)明的鹽酸頭孢甲肟化合物晶體的制備方法包括以下步驟(1)取鹽酸頭孢甲肟固體加水?dāng)嚢柚瞥蓱腋∫?，? 15°C條件下加入無水碳酸鈉，攪拌溶解，得到澄清液；其中，溫度優(yōu)選10 15°c ；(2)將澄清液加入質(zhì)量百分比為0. 01 0. 的活性炭脫色，攪拌0. 5 1. 5小時(shí)后過濾的濾液；加入活性炭的質(zhì)量百分比優(yōu)選為0. 01 0. 05%，最優(yōu)選0. 03% ；(3)將步驟⑵得到的濾液在5 15°C條件下，在頻率為15 30KHz、輸出功率為 20 60W的聲場下，邊攪拌邊同時(shí)加入鹽酸和有機(jī)溶劑，調(diào)節(jié)pH值為1. 4 1. 6，鹽酸的濃度為2 6mol/L ；所加入的有機(jī)溶劑的體積為步驟O)中制備的得到濾液體積的0. 25 1倍，優(yōu)選0. 25 0. 5倍；攪拌速度為15 60轉(zhuǎn)/分鐘，優(yōu)選30 60轉(zhuǎn)/分鐘；所述的有機(jī)溶劑為甲醇和異丁醇的混合溶液，甲醇和異丁醇的體積比為1 0.5 1.5，優(yōu)選 1 0. 75 1. 25，更優(yōu)選1 0. 75 1 ；加入有機(jī)溶劑的速度為10 25ml/min，優(yōu)選15 25ml/min ；鹽酸和混合溶液加完后停止攪拌，繼續(xù)在聲場內(nèi)靜置養(yǎng)晶1 3小時(shí)，得到晶體后過濾，洗滌，真空干燥2 6小時(shí)，得到鹽酸頭孢甲肟晶體。本發(fā)明通過控制結(jié)晶的條件，制備出了一種新的鹽酸頭孢甲肟晶體，本發(fā)明通過對溫度、PH值、聲場、流加速度、攪拌速度的控制，從而更加嚴(yán)格的控制溶液的結(jié)晶過程。本發(fā)明采用了在一定聲場下對鹽酸頭孢甲肟進(jìn)行結(jié)晶，在過飽和溶液中附加聲場，會產(chǎn)生空化氣泡，氣泡的非線性振動(dòng)以及氣泡破滅時(shí)產(chǎn)生的壓力，使體系各點(diǎn)的能量發(fā)生變化。體系的能量起伏很大，使分子間作用力減弱，溶液粘度下降，增加了溶質(zhì)分子間的碰撞機(jī)會而易于成核，且氣泡破滅時(shí)除產(chǎn)生的壓力外，會產(chǎn)生氣泡云霧狀，這有助于降低界面能，使具有新生表面的晶核質(zhì)點(diǎn)變得較為穩(wěn)定，得以繼續(xù)長大為晶核。本發(fā)明經(jīng)過反復(fù)的實(shí)驗(yàn)，通過對聲場輸出功率的控制，使本發(fā)明中的聲場促進(jìn)晶核生成，并且不影響晶體的生成。在鹽酸頭孢甲肟晶體的結(jié)晶過程中，采用了三種溶劑形成的混合溶劑，從而使溶液形成鹽酸頭孢甲肟晶體-甲醇-異丁醇-水的體系，該體系具有較長的結(jié)晶介穩(wěn)區(qū)，有機(jī)溶劑的加入使鹽酸頭孢甲肟的飽和溶解度緩慢下降，從而使體系過飽和度緩慢上升，通過大量有機(jī)溶劑的加入，溶液的過飽和度增高，從而使結(jié)晶的粒度減小。本發(fā)明還對結(jié)晶的溫度進(jìn)行了控制，采用的溫度為5 15°C，通過反復(fù)的實(shí)驗(yàn)，在該溫度下更加適合鹽酸頭孢甲肟晶體的在聲場中的生長。通過上述條件對結(jié)晶的控制，從而得到晶體粒度分布更均勻、粒度適中，從而使獲得的鹽酸頭孢甲肟晶體具有很好的流動(dòng)性。對制備的鹽酸頭孢甲肟晶體經(jīng)高效液相色譜分析，純度達(dá)99.9%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)核磁共振氫譜確證。本發(fā)明的鹽酸頭孢甲肟晶體臨床上的應(yīng)用是一般制備成注射劑，其組成為鹽酸頭孢甲肟晶體10重量份，無水碳酸鈉1. 5 2. 5重量份；優(yōu)選鹽酸頭孢甲肟晶體10重量份，無水碳酸鈉1. 75 1. 8重量份，最優(yōu)選鹽酸頭孢甲肟晶體10重量份，無水碳酸鈉1. 75
重量份。該注射劑的制備方法為(1)按比例稱取鹽酸頭孢甲肟晶體和無水碳酸鈉，充分混合；(2)分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。本發(fā)明的制備方法可采用本領(lǐng)域常用的其他制備方法制備，并可通過有限次的實(shí)驗(yàn)對其條件進(jìn)行優(yōu)化。本發(fā)明的注射用鹽酸頭孢甲肟化合物的注射劑制備方法簡單，不需要經(jīng)研磨等處理，經(jīng)溶解實(shí)驗(yàn)證實(shí)，本發(fā)明的注射劑在常溫下的溶解時(shí)間為3 10秒鐘，溶解速度很快。 并且無水碳酸鈉的用量小，溶解后的注射劑的澄清度、不溶性顆粒等均符合標(biāo)準(zhǔn)。由于本發(fā)明的晶體是自然結(jié)晶形成的顆粒，大小均勻，表面規(guī)則，流動(dòng)性好，易于混合和分裝。現(xiàn)有技術(shù)中采用研磨法后的鹽酸頭孢甲肟，其表面積大，并且表面粗糙、不規(guī)則，流動(dòng)性差，對于制劑的分裝會造成一定的困難，并且由于研磨后的鹽酸頭孢甲肟，其大小不均一，會造成溶解時(shí)間不一致，小顆粒溶解快，大的顆粒溶解慢，在使用過程中，會出現(xiàn)肉眼觀察已全部溶解就用于患者的靜脈滴注，但其中某些大顆粒還未完全溶解的溶解，從而造成制劑的不溶性微粒不合格，帶來安全隱患。本發(fā)明制備的鹽酸頭孢甲肟晶體，其顆粒大小均勻一致，其在溶解過程中的溶出速度一致，溶解迅速、穩(wěn)定、同步；而研磨制備的鹽酸頭孢甲肟由于其表面粗糙，表面積大，因而更加容易吸潮，發(fā)生潮解，從而也會影響其穩(wěn)定性。本發(fā)明制備得到的鹽酸頭孢甲肟制劑不僅溶解迅速，適用于臨床上應(yīng)用，并且穩(wěn)定性良好、安全可靠。


圖1為實(shí)施例1制備的鹽酸頭孢甲肟晶體的Cu-K α射線測量得到的X-射線粉末衍射圖。本發(fā)明的具體實(shí)施方式
僅限于對本發(fā)明的內(nèi)容做進(jìn)一步的解釋和說明，并不對本發(fā)明的內(nèi)容構(gòu)成限制。本發(fā)明中均采用市售試劑。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1鹽酸頭孢甲肟晶體的制備(1)取鹽酸頭孢甲肟固體0. 5Kg加水IOL攪拌制成懸浮液，在15°C條件下加入無水碳酸鈉90g，攪拌溶解，得到澄清液；(2)將澄清液加入質(zhì)量百分比為0. 01%的活性炭脫色，攪拌0. 5小時(shí)后過濾的濾液；(3)將步驟(2)得到的濾液在10°C條件下，在頻率為30KHz、輸出功率為50W的聲場下，邊攪拌邊同時(shí)加入2mol/L鹽酸和有機(jī)溶劑，調(diào)節(jié)pH值為1. 4，所加入的有機(jī)溶劑的體積為2. 5L，攪拌速度為60轉(zhuǎn)/分鐘；有機(jī)溶劑為體積比為1 0.75的甲醇和異丁醇的混合溶液；加入有機(jī)溶劑的速度為25ml/min，鹽酸和混合溶液加完后停止攪拌，繼續(xù)在聲場內(nèi)靜置養(yǎng)晶1小時(shí)，得到晶體后過濾，洗滌，真空干燥4小時(shí)，得到鹽酸頭孢甲肟晶體。制備得到的鹽酸頭孢甲肟晶體使用Cu-Ka射線測量得到的X_射線粉末衍射圖如圖1所示，測定其熔點(diǎn)為169 172°C，性狀為微黃色的結(jié)晶性粉末。經(jīng)掃描電子顯微鏡觀察及粒度測定儀測量，該鹽酸頭孢甲肟的晶體主粒度為30 45 μ m,分布寬度為25 75 μ m。 高效液相色譜測定其純度為99. 99%。實(shí)施例2(1)取鹽酸頭孢甲肟固體0. 5Kg加水IOL攪拌制成懸浮液，在15°C條件下加入無水碳酸鈉90g，攪拌溶解，得到澄清液；(2)將澄清液加入質(zhì)量百分比為0.02%的活性炭脫色，攪拌1小時(shí)后過濾的濾液；(3)將步驟(2)得到的濾液在10°C條件下，在頻率為25KHz、輸出功率為45W的聲場下，邊攪拌邊同時(shí)加入4mol/L鹽酸和有機(jī)溶劑，調(diào)節(jié)pH值至1. 6，所加入的有機(jī)溶劑的體積為5L，攪拌速度為45轉(zhuǎn)/分鐘；所述的有機(jī)溶劑為體積比為1 1的甲醇和異丁醇的混合溶液；加入有機(jī)溶劑時(shí)的速度為20ml/min ；鹽酸和混合溶液加完后停止攪拌，繼續(xù)在聲場內(nèi)靜置養(yǎng)晶2小時(shí)，得到晶體后過濾，洗滌，真空干燥3小時(shí)，得到鹽酸頭孢甲肟晶體。制備得到的鹽酸頭孢甲肟晶體與實(shí)施例1制備的晶體的X射線衍射圖譜的特征峰相同，熔點(diǎn)相同。經(jīng)掃描電子顯微鏡觀察及粒度測定儀測量，該鹽酸頭孢甲肟的晶體主粒度為30 45 μ m，分布寬度為25 75 μ m。高效液相色譜測定其純度為99. 99%。實(shí)施例3(1)取鹽酸頭孢甲肟固體0. 5Kg加水IOL攪拌制成懸浮液，在15°C條件下加入碳酸鈉90g，攪拌溶解，得到澄清液；(2)將澄清液加入質(zhì)量百分比為0. 05%的活性炭脫色，攪拌1. 5小時(shí)后過濾的濾液；(3)將步驟⑵得到的濾液在10°C條件下，在頻率為30KHz、輸出功率為40W的聲場下，邊攪拌邊同時(shí)加入2mol/L的鹽酸和有機(jī)溶劑，調(diào)節(jié)pH值為1. 5，所加入的有機(jī)溶劑的體積為10L，攪拌速度為45轉(zhuǎn)/分鐘，有機(jī)溶劑為體積比為1 0.5的甲醇和異丁醇的混合溶液；加入有機(jī)溶劑的速度為25ml/min ；鹽酸和混合溶液加完后停止攪拌，繼續(xù)在聲場內(nèi)靜置養(yǎng)晶1小時(shí)，得到晶體后過濾，洗滌，真空干燥6小時(shí)，得到鹽酸頭孢甲肟晶體。制備得到的鹽酸頭孢甲肟晶體與實(shí)施例1制備的晶體的X射線衍射圖譜的特征峰相同，熔點(diǎn)相同。經(jīng)掃描電子顯微鏡觀察及粒度測定儀測量，該鹽酸頭孢甲肟的晶體主粒度為30 45 μ m，分布寬度為25 75 μ m。高效液相色譜測定其純度為99. 99%。實(shí)施例4(1)取鹽酸頭孢甲肟固體0. 5Kg加水IOL攪拌制成懸浮液，在15°C條件下加入碳酸鈉90g，攪拌溶解，得到澄清液；(2)將澄清液加入質(zhì)量百分比為0.04%的活性炭脫色，攪拌1小時(shí)后過濾的濾液；(3)將步驟⑵得到的濾液在5 15°C條件下，在頻率為20KHz、輸出功率為30W 的聲場下，邊攪拌邊同時(shí)加入2mol/L鹽酸和有機(jī)溶劑，調(diào)節(jié)pH值為1. 5，有機(jī)溶劑的體積為 4L，攪拌速度為60轉(zhuǎn)/分鐘；有機(jī)溶劑為體積比為1 1.25的甲醇和異丁醇的混合溶液； 加入有機(jī)溶劑的速度為15ml/min ；鹽酸和混合溶液加完后停止攪拌，繼續(xù)在聲場內(nèi)靜置養(yǎng)晶2小時(shí)，得到晶體后過濾，洗滌，真空干燥5小時(shí)，得到鹽酸頭孢甲肟晶體。制備得到的鹽酸頭孢甲肟晶體與實(shí)施例1制備的晶體的X射線衍射圖譜的特征峰相同，熔點(diǎn)相同。經(jīng)掃描電子顯微鏡觀察及粒度測定儀測量，該鹽酸頭孢甲肟的晶體主粒度為30 45 μ m，分布寬度為25 75 μ m。高效液相色譜測定其純度為99. 99%。實(shí)施例5(1)取鹽酸頭孢甲肟固體0. 5Kg加水IOL攪拌制成懸浮液，在15°C條件下加入碳酸鈉90g，攪拌溶解，得到澄清液；(2)將澄清液加入質(zhì)量百分比為0.03%的活性炭脫色，攪拌1小時(shí)后過濾的濾液；(3)將步驟(2)得到的濾液在8°C條件下，在頻率為20KHz、輸出功率為25W的聲場下，邊攪拌邊同時(shí)加入2mol/L鹽酸和有機(jī)溶劑，調(diào)節(jié)pH值為1. 6，所加入的有機(jī)溶劑的體積為4. 5L，攪拌速度為45轉(zhuǎn)/分鐘；有機(jī)溶劑為體積比為1 0.8的甲醇和異丁醇的混合溶液；加入有機(jī)溶劑時(shí)的速度為22. 5ml/min ；鹽酸和混合溶液加完后停止攪拌，繼續(xù)在聲場內(nèi)靜置養(yǎng)晶1. 5小時(shí)，得到晶體后過濾，洗滌，真空干燥4小時(shí)，得到鹽酸頭孢甲肟晶體。制備得到的鹽酸頭孢甲肟晶體與實(shí)施例1制備的晶體的X射線衍射圖譜的特征峰相同，熔點(diǎn)相同。經(jīng)掃描電子顯微鏡觀察及粒度測定儀測量，該鹽酸頭孢甲肟的晶體主粒度為30 45 μ m，分布寬度為25 75 μ m。高效液相色譜測定其純度為99. 99%。實(shí)施例6鹽酸頭孢甲肟化合物的注射劑的制備該注射劑的組成為本發(fā)明實(shí)施例1 5制備的鹽酸頭孢甲肟晶體10重量份，無水碳酸鈉1. 75重量份。制備方法為(1)按比例稱取鹽酸頭孢甲肟和無水碳酸鈉，充分混合；(2)分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。實(shí)驗(yàn)例1溶解性實(shí)驗(yàn)采用實(shí)施例1 5制備的鹽酸頭孢甲肟晶體，按照實(shí)施例6的方法制備成制劑，在相同的條件下進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。對比例1制備方法采用普通市售鹽酸頭孢甲肟原料按照實(shí)施例6的方法制備的制劑；對比例2制備方法采用普通市售鹽酸頭孢甲肟原料過500目，按照實(shí)施例6的方法制備的制劑；對比例3制備方法按照ZL2009101146^. 8實(shí)施例4制備的的鹽酸頭孢甲肟粉， 按照實(shí)施例6的方法制備的制劑；取各制劑制備的注射劑lg，加入IOml的注射用水，按照配制溶液一般方法振搖， 在相同的實(shí)驗(yàn)條件下對其溶解情況進(jìn)行測定，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1 ；表1
溶解時(shí)間(S) 250C溶解時(shí)間(s) IO0C
實(shí)施例1制備制劑實(shí)施例2制備制劑實(shí)施例3制備制劑實(shí)施例4制備制劑實(shí)施例5制備制劑對比例1 對比例2
5秒完全溶解，溶液澄清 5秒完全溶解，溶液澄清 5秒完全溶解，溶液澄清 4秒完全溶解，溶液澄清 4秒完全溶解，溶液澄清 3分鐘仍未完全溶解 8秒完全溶解
7秒完全溶解，溶液澄清 7秒完全溶解，溶液澄清 7秒完全溶解，溶液澄清 6秒完全溶解，溶液澄清 6秒完全溶解，溶液澄清 3分鐘仍未完全溶解 35秒完全溶解
對比例330秒完全溶解80秒完全溶解根據(jù)溶解實(shí)驗(yàn)可知，本發(fā)明制備的鹽酸頭孢甲肟晶體的制劑，在常溫條件下，溶解速度迅速，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于采用普通鹽酸頭孢甲肟所制備的制劑，與經(jīng)過研磨后的鹽酸頭孢甲肟的溶解速度相似。在較低的溫度下，本發(fā)明制備的晶體仍可以迅速溶解，對比例中的制劑在低溫下的溶解速度減緩。實(shí)驗(yàn)例2穩(wěn)定性試驗(yàn)采用實(shí)施例1 5制備的鹽酸頭孢甲肟晶體，按照實(shí)施例6的方法制備成制劑(制劑1、制劑2、制劑3、制劑4、制劑幻，對比制劑1、2、3的制備方法同實(shí)驗(yàn)例1，進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)1.高溫試驗(yàn)取制劑1、2、3、4、5，對比制劑1、2、3，模擬上市包裝，于60°C溫度下放置10天，于第 5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測。2.高濕度試驗(yàn)取制劑1、2、3、4、5，對比制劑1、2、3，模擬上市包裝，置恒濕密閉容器中，在25°C相對濕度90% 士 5%的條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測。3.強(qiáng)光照射試驗(yàn)取制劑1、2、3、4、5，對比制劑1、2、3，模擬上市包裝，置密封潔凈容器中，置于照度為45001x士 5001x的條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測。影響因素試驗(yàn)結(jié)果見下表2。表2 鹽酸頭孢甲肟晶體影響因素試驗(yàn)結(jié)果(批次0101)
權(quán)利要求
1.一種注射用鹽酸頭孢甲肟化合物，其特征在于，所述的鹽酸頭孢甲肟化合物為晶體，使用Cu-Kd射線測量得到的X-射線粉末衍射在2 θ為6. 0°、7. 4° ,11.00、12.2°、 17.5° ,19. 8° ,21. 6° ,24. 8° 和 27. 7° 顯示有特征峰。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用鹽酸頭孢甲肟化合物，其特征在于，所述的鹽酸頭孢甲肟的晶體主粒度為20 45 μ m,分布寬度為20 150 μ m ；優(yōu)選主粒度為25 45 μ m,分布寬度為25 100 μ m ；更優(yōu)選主粒度為30 45 μ m,分布寬度為25 75 μ m。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用鹽酸頭孢甲肟化合物，其特征在于，所述的鹽酸頭孢甲肟化合物晶體的制備方法包括以下步驟(1)取鹽酸頭孢甲肟固體加水?dāng)嚢柚瞥蓱腋∫?，? 15°C條件下加入無水碳酸鈉，攪拌溶解，得到澄清液，優(yōu)選10 15°C ；(2)將澄清液加入質(zhì)量百分比為0.01 0. 的活性炭脫色，攪拌0. 5 1. 5小時(shí)后過濾的濾液；加入活性炭的質(zhì)量百分比優(yōu)選為0. 01 0. 05% ；(3)將步驟(2)得到的濾液在5 15°C條件下，在頻率為15 30KHz、輸出功率為20 60W的聲場下，邊攪拌邊同時(shí)加入鹽酸和有機(jī)溶劑，調(diào)節(jié)pH值為1.4 1.6，所述的有機(jī)溶劑為甲醇和異丁醇的混合溶液；鹽酸和混合溶液加完后停止攪拌，繼續(xù)在聲場內(nèi)靜置養(yǎng)晶 1 3小時(shí)，得到晶體后過濾，洗滌，真空干燥2 6小時(shí)，得到鹽酸頭孢甲肟晶體。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的注射用鹽酸頭孢甲肟化合物，其特征在于，所述的聲場的頻率為18 30KHz，優(yōu)選18 25KHz ；輸出功率為25 50W，優(yōu)選30 45W。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的注射用鹽酸頭孢甲肟化合物，其特征在于，所加入的有機(jī)溶劑的體積為步驟O)中制備的得到濾液體積的0. 25 1倍，優(yōu)選0. 25 0. 5倍。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的注射用鹽酸頭孢甲肟化合物，其特征在于，所加入甲醇和異丁醇混合溶液中甲醇和異丁醇的體積比為1 0. 5 1.5，優(yōu)選1 0.75 1.25，更優(yōu)選 1 0. 75 1。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的注射用鹽酸頭孢甲肟化合物，其特征在于，所加入鹽酸和有機(jī)溶劑時(shí)的攪拌速度為15 60轉(zhuǎn)/分鐘，優(yōu)選30 60轉(zhuǎn)/分鐘。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的注射用鹽酸頭孢甲肟化合物，其特征在于，所加入有機(jī)溶劑的速度為10 25ml/min，優(yōu)選15 25ml/min。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種注射用鹽酸頭孢甲肟化合物，所述的鹽酸頭孢甲肟化合物為晶體，使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射在2θ為6.0°、7.4°、11.0°、12.2°、17.5°、19.8°、21.6°，24.8°和27.7°顯示有特征峰，所述的鹽酸頭孢甲肟的晶體主粒度為主粒度為30～45μm，分布寬度為25～75μm。采用本發(fā)明鹽酸頭孢甲肟晶體化合物制備的注射劑，不僅溶解迅速，適用于臨床上應(yīng)用，并且穩(wěn)定性良好、安全可靠。
文檔編號C07D501/12GK102408439SQ20111032007
公開日2012年4月11日 申請日期2011年10月20日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月20日
發(fā)明者黃文豪 申請人:桂林澳林制藥有限責(zé)任公司