專利名稱：一種低鐵甲氨蝶呤的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種化合物的制備方法，尤其涉及一種低鐵甲氨蝶呤的制備方法。
背景技術(shù)：
甲氨蝶呤外觀為橙黃色結(jié)晶性粉末，是常用的廣譜抗仲瘤藥物，能治療各種惡性腫瘤，特別是對(duì)用小劑量無效的腫瘤應(yīng)用大劑量時(shí)能取得良好的療效，對(duì)絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎及各類急性白血病有顯著療效。低鐵甲氨蝶呤(鐵含量要求不大于Ippm)近年來一直為與金屬離子有配伍禁忌的國(guó)內(nèi)外制劑行業(yè)所期盼的產(chǎn)品，但由于國(guó)內(nèi)外藥典在此產(chǎn)品上沒有對(duì)此指標(biāo)受控，產(chǎn)品中鐵含量的高低完全取決于投入的原料，處理前產(chǎn)品的鐵含量一般在IOppm左右，故現(xiàn)有的甲氨蝶呤產(chǎn)品無法滿足國(guó)內(nèi)外某些制劑行業(yè)的特殊要求。有人曾嘗試采用高質(zhì)量級(jí)別的原料、非金屬設(shè)備及反復(fù)提純的方法來試制，但結(jié)果產(chǎn)品質(zhì)量不僅達(dá)不到客戶的使用要求，而且還增加了生產(chǎn)成本，因此低鐵甲氨蝶呤的研制或生產(chǎn)是有待克服的難題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種生產(chǎn)成本低、收率大、產(chǎn)品質(zhì)量高的低鐵甲氨蝶呤的制備方法。本發(fā)明的上述技術(shù)目的是通過以下技術(shù)方案得以實(shí)現(xiàn)的 一種低鐵甲氨蝶呤的制備方法，包括步驟
(1)以谷氨酸、對(duì)氯苯甲酰氯為原料合成對(duì)氯苯甲酰谷氨酸；
(2)以對(duì)氯苯甲酰谷氨酸、一甲胺、氯化鋅為原料合成對(duì)甲氨基苯甲酰谷氨酸鋅；
(3)以對(duì)甲氨基苯甲酰谷氨酸鋅、四氨基嘧啶硫酸鹽、三溴丙酮為原料合成甲氨蝶呤； 其特點(diǎn)是將所述步驟(3)得到的中間產(chǎn)品甲氨蝶呤鈉鹽除去鐵離子，具體方法是將所
述甲氨蝶呤鈉鹽與水以1 :(10 30)的固液質(zhì)量比混合溶解，然后將所得混合溶解液以流量為0. 1 0. 5L/min流入一種以硅膠為載體的無機(jī)填料填充的有機(jī)玻璃過濾柱，然后將所得堿性濾液泵入非金屬中和釜，用硫酸中和，再過濾、水洗、醇洗，得到低鐵甲氨蝶呤；
其中所述過濾柱的長(zhǎng)度與直徑的比例為(13 8) :1，所述硅膠鍵合有陽離子樹脂交換功能的基團(tuán)。本發(fā)明避免了傳統(tǒng)方法僅對(duì)原料進(jìn)行控制導(dǎo)致最終產(chǎn)物甲氨蝶呤(MTX)質(zhì)量差的缺點(diǎn)，也避免了對(duì)水溶性較差的MTX進(jìn)行除鐵從而導(dǎo)致收率低的缺點(diǎn)。本發(fā)明的化學(xué)反應(yīng)過程為
權(quán)利要求
1.一種低鐵甲氨蝶呤的制備方法，包括步驟(1)以谷氨酸、對(duì)氯苯甲酰氯為原料合成對(duì)氯苯甲酰谷氨酸；(2)以對(duì)氯苯甲酰谷氨酸、一甲胺、氯化鋅為原料合成對(duì)甲氨基苯甲酰谷氨酸鋅；(3)以對(duì)甲氨基苯甲酰谷氨酸鋅、四氨基嘧啶硫酸鹽、三溴丙酮為原料合成甲氨蝶呤； 其特征在于將所述步驟(3)的中間產(chǎn)品甲氨蝶呤鈉鹽除去鐵離子，具體方法是將所述甲氨蝶呤鈉鹽與水以1 :(10 30)的固液質(zhì)量比混合溶解，然后將所得混合溶解液以流量為0. 1 0. 5L/min流入一種以硅膠為載體的無機(jī)填料填充的有機(jī)玻璃過濾柱，然后將所得堿性濾液泵入非金屬中和釜，用硫酸中和，再過濾、水洗、醇洗，得到低鐵甲氨蝶呤；其中所述過濾柱的長(zhǎng)度與直徑的比例為(13 8) :1，所述硅膠鍵合有陽離子樹脂交換功能的基團(tuán)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種低鐵甲氨蝶呤的制備方法，其特征在于所述基團(tuán)為磺酸基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種低鐵甲氨蝶呤的制備方法，其特征在于所述基團(tuán)為羧酸基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的一種低鐵甲氨蝶呤的制備方法，其特征在于所述過濾柱的長(zhǎng)度與直徑的比例為10 :1。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種低鐵甲氨蝶呤的制備方法，其特征在于所述固液質(zhì)量比為1:20。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種低鐵甲氨蝶呤的制備方法，其特征在于所述流速為 0. 3L/min。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種低鐵甲氨蝶呤的制備方法，其特征在于所述中和釜為陶瓷中和釜。
全文摘要
本發(fā)明一種化合物的制備方法，尤其涉及一種低鐵甲氨蝶呤的制備方法。該方法的特點(diǎn)是將中間產(chǎn)品甲氨蝶呤鈉鹽除去鐵離子，具體方法是將所述甲氨蝶呤鈉鹽與水以1(10～30)的固液比混合溶解，然后將所得混合溶解液以流速為0.1～0.5L/min流入一種以硅膠為載體的無機(jī)填料填充的有機(jī)玻璃過濾柱，然后將所得濾液泵入非金屬中和釜，用硫酸中和，再過濾、水洗、醇洗，得到低鐵甲氨蝶呤；其中所述過濾柱的長(zhǎng)度與直徑的比例為(13～8)1，所述硅膠鍵合有陽離子樹脂交換功能的基團(tuán)。本發(fā)明的方法生產(chǎn)成本低、收率大、產(chǎn)品質(zhì)量高。
文檔編號(hào)C07D475/08GK102399224SQ20111032286
公開日2012年4月4日 申請(qǐng)日期2011年10月21日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月21日
發(fā)明者劉光海, 潘繼成 申請(qǐng)人:湖州展望藥業(yè)有限公司