專利名稱：一種高純度鹽酸奧普力農(nóng)的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種化學(xué)原料藥的制備方法，具體涉及一種高純度鹽酸奧普力農(nóng)的制備方法。
背景技術(shù)：
鹽酸奧普力農(nóng)是磷酸二酯酶III (PDEIII)抑制劑，具有增強心收縮力和擴張血管的作用，是治療心力衰竭的藥物。1982年國外已開始研究鹽酸奧普力農(nóng)，1986年開始臨床試驗，1996年首次在日本上市。鹽酸奧普力農(nóng)(Olprinone Hydrochloride)的化學(xué)名稱為，1，2_ 二氫_5_咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基-6-甲基-2-氧代-3-吡啶甲腈鹽酸鹽一水合物，分子式為C14H11ClN4O,分子量為286.72，CAS登記號為119615-63-3，結(jié)構(gòu)式如下:
權(quán)利要求
1.一種高純度鹽酸奧普力農(nóng)的制備方法，包括如下步驟: 1)2-氨基-5-溴吡啶與溴代乙醛縮二乙醇進行環(huán)合反應(yīng)，得到6-溴代咪唑并〔I，2-a〕吡啶； 2)6-溴代咪唑并〔I，2-a〕吡啶與甲基烯丙基氯進行偶聯(lián)反應(yīng)，得到6-(2-甲基烯丙基)咪唑并〔l，2-a〕吡啶； 3)6-(2-甲基烯丙基)咪唑并〔l，2-a〕吡啶(0P-2)經(jīng)氧化反應(yīng)，得到1_(咪唑并〔1，2-a)吡啶-6-基)-2-丙酮； 4)1-(咪唑并〔l，2-a〕吡啶-6-基)-2-丙酮(0P-3)與N，N-二甲基甲酰胺縮二甲醇進行甲叉化反應(yīng)，得到(3Z) -4- ( 二甲氨基)-3-(咪唑并〔I，2-a〕吡啶-6-基)-3- 丁烯-2酮； 5)(3Z)-4-( 二甲氨基)-3-(咪唑并〔l，2-a〕吡啶_6_基)-3-丁烯-2酮(0P-4)與氰基乙酰胺進行環(huán)合反應(yīng)，得到奧普力農(nóng)。
2.根據(jù)項I所述的高純度鹽酸奧普力農(nóng)的制備方法，其中步驟5)的奧普力農(nóng)與氯化氫乙醇溶液反應(yīng)，得到鹽酸奧普力農(nóng)粗品，經(jīng)純化水并加適量活性炭進行精制，得到高純度鹽酸奧普力農(nóng)。
3.根據(jù)項I或2所述的高純度鹽酸奧普力農(nóng)的制備方法，其中步驟I)的反應(yīng)物環(huán)合反應(yīng)回流20-24小時。
4.根據(jù)項I或2所述的高純度鹽酸奧普力農(nóng)的制備方法，其中步驟I)環(huán)合反應(yīng)過程用氮氣保護，環(huán)合反應(yīng)后用氯仿或乙酸乙酯進行萃取。
5.根據(jù)項I或2所述的高純度鹽酸奧普力農(nóng)的制備方法，其中步驟4)甲叉化反應(yīng)的反應(yīng)溫度為80-90°C，反應(yīng)時間為1.5-4.5小時。
6.根據(jù)項5所述的高純度鹽酸奧普力農(nóng)的制備方法，其中甲叉化反應(yīng)的反應(yīng)時間為3小時。
7.根據(jù)項I或2所述的高純度鹽酸奧普力農(nóng)的制備方法，其中步驟4)甲叉化反應(yīng)完成后，加入活性炭進行脫色純化。
8.根據(jù)項I或2所述的高純度鹽酸奧普力農(nóng)的制備方法，其中步驟5)環(huán)合反應(yīng)后，使用丙酮處理反應(yīng)液進行奧普力農(nóng)固體的制備。
9.根據(jù)項I或2所述的高純度鹽酸奧普力農(nóng)的制備方法，其中步驟I)的反應(yīng)物環(huán)合反應(yīng)回流22小時，環(huán)合反應(yīng)過程用氮氣保護，環(huán)合反應(yīng)后用乙酸乙酯進行萃??；步驟4)甲叉化反應(yīng)的反應(yīng)溫度為85°C，反應(yīng)時間為3小時，甲叉化反應(yīng)完成后，加入活性炭進行脫色純化。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種鹽酸奧普力農(nóng)的制備方法，起始原料為2-氨基-5-溴吡啶。本發(fā)明的合成工藝具有原料來源廣泛，反應(yīng)條件溫和，穩(wěn)定性/重現(xiàn)性高，產(chǎn)品收率高、純度高、雜質(zhì)含量低，適合工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點。
文檔編號C07D471/04GK103087059SQ20111033108
公開日2013年5月8日 申請日期2011年10月27日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月27日
發(fā)明者張云升, 張勇, 胡竹梅, 夏彤 申請人:河北智同醫(yī)藥控股集團有限公司