專利名稱：合成苯氧基二氨基嘧啶衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備治療與P2X嘌呤能受體有關(guān)的疾病的化合物的方法，更特別涉及使用P2&和/或P2X2/3拮抗劑治療泌尿生殖系統(tǒng)、胃腸、呼吸系統(tǒng)和疼痛相關(guān)的疾病、病癥和紊亂的方法。
背景技術(shù)：
膀胱具有兩個(gè)重要的生理學(xué)功能儲(chǔ)存尿液和排空尿液。該過程包括兩個(gè)主要步驟⑴膀胱逐漸充盈直到膀胱壁的張力升高超過閾值；和⑵出現(xiàn)神經(jīng)反射(稱為排尿反射)使得膀胱排空，或者如果沒有發(fā)生反射，至少產(chǎn)生了想要排尿的意識(shí)。盡管排尿反射是一種自發(fā)的脊髓反射，但它也可以被大腦皮層中樞或腦中樞抑制或介導(dǎo)。通過細(xì)胞外嘌呤能受體發(fā)揮作用的嘌呤類化合物具有多種生理學(xué)和病理學(xué)作用。ATP和(就更小的范圍而言)腺苷可以刺激感覺神經(jīng)末端，產(chǎn)生強(qiáng)烈的疼痛以及感覺神經(jīng)放電的顯著增加。根據(jù)分子結(jié)構(gòu)、轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制和藥理學(xué)特征，ATP受體被分為兩個(gè)主要家族，P2Y-和P2X-嘌呤能受體。P2Y-嘌呤能受體為G-蛋白偶聯(lián)受體，而P2X-嘌呤能受體為ATP-門控的陽離子通道家族。已知嘌呤能受體，特別是P2X受體能夠形成同源多聚體或異源多聚體。迄今為止，多種P2X受體亞型的cDNA已經(jīng)被克隆，包括六種同源受體=PZX1, P2X2, P2X3、P2X4, P2X5 和 P2X7 ；三種異源受體P2X2/3、P2X4/6、P2X1/5(參見，例如 Chen 等人，(1995)Nature 377 :428-431 ；Lewis 等人，(1995)Nature 377 :432-435 ；和 Burnstock(1997)Neurophamaco 1. 36 :1127-1139)。小鼠基因組 P2)(3 受體亞基的結(jié)構(gòu)和染色體圖譜也已被描述(Souslova等人，(1997)Gene 195:101-111)。在體外，P2&和P2)(3受體亞基的共表達(dá)是產(chǎn)生具有在一些感覺神經(jīng)元中觀察到的特性的ATP-門控電流所必需的 (Lewis 等人，(1995)Nature 377:432-435)。在嚙齒類和人類膀胱尿路上皮中的傳入神經(jīng)上發(fā)現(xiàn)了 P2X受體亞基。數(shù)據(jù)顯示膨脹使得ATP可以從膀胱或其它中空器官的上皮/內(nèi)皮細(xì)胞釋放(BUrnstoCk(1999) J. Anatomy 194 :335-342 ；和 Ferguson 等人，(1997) J. Physiol. 505 :503-511)。以上述方式釋放的ATP可能在將信號(hào)傳向位于上皮下組分(例如泌尿道上皮下的固有層)的感覺神經(jīng)元中發(fā)揮作用(Namasivayam等人，(1999)BJU Intl. 84 =854-860) 在包括感覺、 交感、副交感、腸系膜和中樞神經(jīng)元的多種神經(jīng)元中研究了 P2X受體(Zhong等人，(1998) Br. J. Pharmacol. 125 :771-781)。這些研究顯示嘌呤能受體在來自膀胱的傳入神經(jīng)傳遞中起作用，P2X受體的調(diào)節(jié)劑可有效地用于治療膀胱疾病和其它泌尿生殖疾病或病癥。最近的證據(jù)也提示了內(nèi)源性的ATP和嘌呤能受體在小鼠傷害感受響應(yīng)中的作用 (Tsuda 等人，(1999) Br. J. Pharmacol. 128 :1497-1504)。在脊髓背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)末梢上 P2X受體的ATP-誘導(dǎo)的激活能夠刺激谷氨酸鹽釋放，谷氨酸鹽是參與疼痛感受信號(hào)傳導(dǎo)的重要神經(jīng)遞質(zhì)(Gu和MacDermott,Nature 389 :749-753 (1997))。在牙髓的疼痛感受神經(jīng)元上已經(jīng)鑒定出P2&受體(Cook等人，Nature 387 =505-508 (1997)) 因此，從受損細(xì)胞中釋放的ATP可以通過激活感受疼痛的感覺神經(jīng)末梢上含有P2&和/或P2X2/3的受體而導(dǎo)致疼痛。 這與在人類水皰基礎(chǔ)模型中皮內(nèi)應(yīng)用ATP來誘導(dǎo)疼痛是一致的(Bleehen，Br J Pharmacol 62 :573-577(1978))。在動(dòng)物模型中顯示P2X拮抗劑具有鎮(zhèn)痛作用(Driessen和Starke, Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 350:618-625(1994))。該證據(jù)提示 P2)(2 和 P2)(3 參與了感受疼痛，并且P2X受體的調(diào)節(jié)劑可有效地用作鎮(zhèn)痛藥。其他研究者發(fā)現(xiàn)P2&受體在人類結(jié)腸中表達(dá)，并且在炎癥結(jié)腸中表達(dá)的水平要高于正常結(jié)腸(Yiangou 等人，Neurogastroenterol Mot (2001) 13 :365-69)。其他研究者在檢測腸內(nèi)的膨脹或管腔內(nèi)壓力中發(fā)現(xiàn)了 P2&受體，并且發(fā)現(xiàn)其引發(fā)反射性收縮(Bian等人，J Physiol (2003) 551. 1 :309-22)，并將其與結(jié)腸炎相聯(lián)系(Wynn 等人，Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol (2004) 287 :G647_57) 。Brouns ·入(Am J Respir Cell Mol Biol (2000) 23 :52-61)發(fā)現(xiàn)P2)(3受體在肺的神經(jīng)上皮小體(NEB)中表達(dá)，提示該受體參與了肺中的疼痛傳遞。最近，其他人在肺NEB的p02檢測中發(fā)現(xiàn)了 P2&和P2&受體(Rong等人，J Neurosci (2003) 23 (36) :11315-21)。因此，需要制備作為包括P2&和P2X2/3受體在內(nèi)的P2X受體有效調(diào)節(jié)劑的化合物的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了制備式k的化合物或其鹽或溶劑化物的方法
權(quán)利要求
1.形成式k化合物的環(huán)丁砜溶劑化物的方法，
2.形成式k化合物的環(huán)丁砜溶劑化物的方法，
3.式k化合物或其鹽的環(huán)丁砜溶劑化物，
全文摘要
本發(fā)明涉及合成苯氧基二氨基嘧啶衍生物的方法。具體而言，涉及制備式k的化合物或其鹽或溶劑化物的方法，其中R1如本文所定義，該方法包括將式j(luò)的化合物或其鹽或溶劑化物與氨反應(yīng)，以形成式k的化合物。
文檔編號(hào)C07D239/48GK102432548SQ20111033153
公開日2012年5月2日 申請(qǐng)日期2007年9月24日 優(yōu)先權(quán)日2006年10月4日
發(fā)明者C·A·德沃拉克, G·R·李, K·L·格倫 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司