專利名稱：一種葡萄糖苷類化合物的制備方法及應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明具體的涉及一種葡萄糖苷類化合物及其制備方法和作為抗腫瘤藥物的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
葡萄糖苷是普遍存在于植物中的一類化合物，具有重要的生物學(xué)意義和藥用價(jià)值。近年來所報(bào)道的葡萄糖苷的藥用領(lǐng)域包括:抗抑郁(陳紀(jì)軍，徐林，周俊，呂俊，毛蓉蓉，田孟，沈勇，江志勇.CN101112367A，2008 ;惠永正，吳偉泳，楊翎.CN101455673A, 2009)；改善高血壓的腦血管重構(gòu)(關(guān)永源.CN101485670A，2009);促進(jìn)造骨細(xì)胞活性(Kim，S.H.；Min, Y.K.;Lee，S.-U.;Kim, Y.S.；Kwak, H.W02009/145557A2, 2009);預(yù)防或治療抗癌藥物引起的腎毒性(Baek, N.1.；Lee, G.T.；Choi, M.S.Jung, T.S.Jung, H.G.；Bang, M.H.；Kim, Y.ff.KR2009064705A, 2009);抗艾滋病(黃成鋼，鄭永唐，李志雄，王睿睿，馬春輝，田仁榮，唐意紅，范明松，孫兆林，葉冠，吳斌.CN101590072A，2010);治療慢性神經(jīng)源性疼痛(戴曉暢，肖涵，楊蓉.CN101933932A，2011);改善動脈粥樣硬化(關(guān)永源，周家國，湯勇波，李冠宏.CN101947227A，2011)。目前所報(bào)道的具有生物活性的葡萄糖苷類化合物多是糖環(huán)I位的取代基發(fā)生變化，而其他位置特別是2位和6位取代的葡萄糖苷鮮有報(bào)道。在我們早期的專利(王任小，俞飚，史合方，李勛，周炳城，李嫣，石志敏，張興龍，朱翠俠，李雯雯.專利公開號CN101348509A，2009)及發(fā) 表的論文(Shi, H.；Zhou, B.；Li, ff.；Shi, Z.；Yu, B.；ffang,R.Bioorg.Med.Chem.Lett.2010，20，2855-2858.)中曾報(bào)道了一類 2-芳基-6-芳基葡萄糖苷化合物及其制備方法與應(yīng)用，該化合物可用于制備Bcl-2家族蛋白的小分子抑制劑和抗腫瘤藥物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是在現(xiàn)有的6-0-對甲苯磺酰基-3，4-0- 二芐基-2-0- (4-環(huán)己氧基苯基)-D-吡喃葡萄糖甲苷的基礎(chǔ)上，提供了一類2-0- (4-環(huán)己氧基)苯基-3，4- 二羥基-D-葡萄糖苷化合物、其制備方法、中間體及其在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。該化合物對人乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞、人肺癌A549細(xì)胞和人子宮頸癌HeLa細(xì)胞均具有較佳的生長抑制活性，為制備新型抗腫瘤藥物提供了新的可能。本發(fā)明涉及一類如式X所示的葡萄糖苷類化合物，其為2-0-(4-環(huán)己氧基)苯基-3，4- 二羥基-D-葡萄糖苷化合物；
權(quán)利要求
1.類如式X所示的葡萄糖苷類化合物；
2.按權(quán)利要求1所述的葡萄糖苷類化合物，其特征在于:所述的如式X所示的葡萄糖苷類化合物為下列任一化合物:
3.按權(quán)利要求1或2所述的如式X所示的葡萄糖苷類化合物的制備方法，其為下述任一方法⑴、⑵或(3): (1)當(dāng)R1為4-甲基苯磺?；?、R2為α-甲氧基或甲氧基時(shí)，所述的如式X所示的化合物的制備方法包括下列步驟:有機(jī)溶劑中，將如式I所示的化合物在鈀碳的作用下，與氫氣進(jìn)行如下脫除芐基的反應(yīng)，即可； OR1OR1:每 r2 h^r2
4.按權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于:方法(I)中，所述的有機(jī)溶劑為二氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、乙二醇二甲醚、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，4-二氧六環(huán)、吡啶和四氫呋喃中的一種或多種；所述的鈀碳為10%的鈀碳；所述的鈀碳與化合物I的質(zhì)量比為0.01: I 0.1: I ;所述的氫氣的壓力為I IOOatm;所述的反應(yīng)的溫度為常溫至溶劑的回流溫度之間；所述的反應(yīng)時(shí)間為I 48小時(shí)。
5.按權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于:方法(2)中，所述的有機(jī)溶劑為二氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、乙二醇二甲醚、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，4_ 二氧六環(huán)、吡啶和四氫呋喃中的一種或多種；所述的酸為鹽酸、硫酸、甲酸、乙酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸和磷鑰酸中的一種或多種；所述的酸與化合物III的摩爾比為`0.01: I 0.9: I ;所述的反應(yīng)溫度為-78°c 溶劑的回流溫度之間；所述的反應(yīng)時(shí)間為`1 48小時(shí)。
6.按權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于:所述的化合物III由下述方法制得:有機(jī)溶劑中，在堿的作用下，將化合物II與R1H進(jìn)行如下反應(yīng)，即可；
7.按權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于:所述的有機(jī)溶劑為二氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯、乙二醇二甲醚、N，N- 二甲基甲酰胺、N，N- 二甲基乙酰胺、I，4- 二氧六環(huán)、吡啶和四氫呋喃中的一種或多種；所述的堿為氫化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋇、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈣、碳酸鎂、醋酸鉀、醋酸鈉、醋酸銨和三乙胺中的一種或多種；所述的堿與化合物II的摩爾比為0.01: I 0.9: I ;所述的R1H與化合物II的摩爾比為1:1 10:1;所述的反應(yīng)溫度為_78°C 溶劑的回流溫度之間；所述的反應(yīng)時(shí)間為I 48小時(shí)。
8.按權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于:所述的化合物II由下述方法制得:有機(jī)溶劑中，在酸的作用下，將化合物XO 1為4-甲基苯磺?；2為α -甲氧基或β -甲氧基)與乙烯基乙醚進(jìn)行如下反應(yīng)，即可；
9.按權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于:所述的有機(jī)溶劑為二氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、乙二醇二甲醚、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、I，4-二氧六環(huán)、吡啶和四氫呋喃中的一種或多種；所述的酸為鹽酸、硫酸、甲酸、乙酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸和磷鑰酸中的一種或多種；所述的酸與化合物X的摩爾比為`0.01: I 0.9: I ;所述的乙烯基乙醚與化合物X的摩爾比為1:1 10:1 ;所述的反應(yīng)的溫度為-78°C 溶劑的回流溫度；所述的反應(yīng)時(shí)間為I 48小時(shí)。
10.按權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于:方法(3)中，所述的有機(jī)溶劑為二氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、乙二醇二甲醚、N，N- 二甲基甲酰胺、N，N- 二甲基乙酰胺、`1，4_ 二氧六環(huán)、吡啶和四氫呋喃中的一種或多種；所述的酸為鹽酸、硫酸、甲酸、乙酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸和磷鑰酸中的一種或多種；所述的酸與化合物II1-10或II1-1l的摩爾比為0.01:1 0.9:1 ;所述的反應(yīng)的溫度為_78°C 溶劑的回流溫度；所述的反應(yīng)時(shí)間為I 48小時(shí)。
11.按權(quán)利要求10所述的制備方法，其特征在于:當(dāng)R2為α-甲氧基時(shí)，所述的化合物ΙΙΙ-10或II1-1l由下述方法制得，有機(jī)溶劑中，在堿的作用下，將R2為α-甲氧基的化合物II與化合物A或化合物B進(jìn)行如下反應(yīng)，即可；
12.按權(quán)利要求11所述的制備方法，其特征在于:所述的有機(jī)溶劑為二氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯、乙二醇二甲醚、N，N- 二甲基甲酰胺、N，N- 二甲基乙酰胺、I，4- 二氧六環(huán)、吡啶和四氫呋喃中的一種或多種；所述的堿為氫化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋇、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈣、碳酸鎂、醋酸鉀、醋酸鈉、醋酸銨和三乙胺中的一種或多種；所述的堿與R2為α-甲氧基的化合物II的摩爾比為0.01: I 0.9: I ;所述的化合物A或化合物B與R2為α -甲氧基的化合物II的摩爾比為1:1 10:1 ;所述的反應(yīng)的溫度為-78°C 溶劑的回流溫度之間；所述的反應(yīng)的時(shí)間為I 48小時(shí)。
13.式111-10、式II1-1l或式III所示的制備權(quán)利要求1或2所述的葡萄糖苷類化合物的中間體化合物；
14.按權(quán)利要求1或2所述的如式X所示的葡萄糖苷類化合物在制備抑制腫瘤細(xì)胞增殖的藥物中的應(yīng)用。
15.按權(quán)利要求14所述的應(yīng)用，其特征在于:所述的抑制腫瘤細(xì)胞增殖的藥物為抑制人乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞、人肺癌Α549細(xì)胞或人子宮頸癌HeLa細(xì)胞增殖的藥物。
16.一種藥物組合物，其含有如權(quán)利要求1或2所述的如式X所示的葡萄糖苷類化合物，以及藥學(xué)上可接受的輔料。
全文摘要
本發(fā)明公開了一類如式X所示的葡萄糖苷類化合物及其制備方法和作為抗腫瘤藥物的應(yīng)用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明該葡萄糖苷類化合物對人乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞、人肺癌A549細(xì)胞和人子宮頸癌HeLa細(xì)胞的增殖均具有較佳的抑制活性，可以用于制備新型的抗腫瘤藥物。
文檔編號C07H15/203GK103087122SQ20111033493
公開日2013年5月8日 申請日期2011年10月28日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月28日
發(fā)明者王任小, 俞飚, 周炳城, 劉真, 徐耀春 申請人:中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所