專利名稱：一種制備多取代四氫吡咯衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備多取代四氫吡咯衍生物的方法，屬于合成醫(yī)藥化工技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
多取代的四氫吡咯是許多生物堿的重要片段，同時也是很多天然產(chǎn)物和藥物中間體的重要骨架，例如在胭脂蟲堿(coccinine)、驅(qū)蟲藥海人酸(Kainic Acid)及A-315675 等藥物結(jié)構(gòu)中均有此類骨架結(jié)構(gòu)。含有多個手性中心且鄰位含有兩個或多個芳香基的四氫吡咯具有很明顯的生物活性(AntiViral Res. 2001,50, A76 ；Abstract 1 )，然而有關(guān)這類化合物的制備方法的報道卻很少見到(Chem. Rev.，2005. 105. 2765 ；Tetrahedron Lett.， 1965，25，2053)，近期報道的方法(Chem. Commun.，2009，11，1362)是分兩步得到產(chǎn)物，但平均產(chǎn)量僅為65%左右，此種反應(yīng)中由于立體選擇中心有3個手性中心，所以能得到8種絕對構(gòu)型的四氫吡咯產(chǎn)物，無法標(biāo)定具體的構(gòu)型，該方法中只能繼續(xù)將其產(chǎn)物脫水消去一個手性中心得到二氫吡咯，從而得到兩個相對構(gòu)型之僅為60 40左右的產(chǎn)物。這樣的實驗方法產(chǎn)物區(qū)位選擇性及收率不高，結(jié)果不是很理想，實用性不是很大。因此如何提高這種含多個手性中心且多取代四氫吡咯衍生物的產(chǎn)率和立體選擇性明顯得尤為重要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是公開一種多取代四氫吡咯衍生物的制備方法。為了達到上述目的，本發(fā)明發(fā)現(xiàn)由于多組分反應(yīng)具有高靈活性，高選擇性，高原子經(jīng)濟性，高探索能量和易操作性等特點，所以近年來隨著原子經(jīng)濟性概念的日益發(fā)展，多組分反應(yīng)越來越成為研究的熱點，尤其是將多組分反應(yīng)應(yīng)用于藥物合成領(lǐng)域具有很廣闊的前景。為此本發(fā)明設(shè)計合成了多取代的四氫吡咯衍生物。即，用重氮化合物、苯胺及β，Y-不飽和-α -酮酸酯在過渡金屬銠催化下的三組分串聯(lián)反應(yīng)，制備出一系列含有多個手性中心和多個官能團的高立體選擇性四氫吡咯衍生物。本發(fā)明設(shè)計合成的多取代的四氫吡咯衍生物通式是
權(quán)利要求
1.一種制備多取代四氫吡咯衍生物的方法，其特征在于以重氮化合物、胺以及β， Y -不飽和-α -酮酸酯為原料，以醋酸銠為催化劑，以二氯甲烷為溶劑，將Immol β，γ -不飽和- α -酮酸酯，1. 8mmol胺和0. Olmmol醋酸銠溶于4mL 二氯甲烷中組成反應(yīng)體系，將 1. Smmol重氮化合物溶于ImL 二氯甲烷中組成溶液，于20_40°C和回流下經(jīng)自動進樣泵將溶液在1小時內(nèi)滴加到反應(yīng)體系中，滴加完畢后，水泵上減壓蒸除溶劑，進行三組分串聯(lián)反應(yīng)，得到粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物用乙酸乙酯石油醚=1 30 1 10柱層析，得到相應(yīng)的含有多個手性中心和多個官能團的純產(chǎn)品多取代四氫吡咯衍生物；上述重氮化合物包括苯乙酮重氮及含取代基的苯乙酮重氮；上述胺包括苯胺和取代苯胺；上述β，Y-不飽和-α-酮酸酯包括各類β位芳香基取代的酮酸酯，各類β位雜芳香基取代的酮酸酯。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備多取代四氫吡咯衍生物的方法，其特征在于，所述的含取代基的苯乙酮重氮是對氯苯乙酮重氮，或?qū)︿灞揭彝氐?，或?qū)籽趸揭彝氐?或2-呋喃苯乙酮重氮。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備多取代四氫吡咯衍生物的方法，其特征在于，所述的取代苯胺為對氯苯胺，或?qū)︿灞桨?，或?qū)Ψ桨?，或間溴苯胺，或?qū)ο趸桨?，或?qū)谆桨罚驅(qū)θ桨贰?br> 4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備多取代四氫吡咯衍生物的方法，其特征在于，所述的β，Y-不飽和-α-酮酸酯是(E)-2-氧代-4-苯基-3-丁烯酸甲酯，或(Ε)-2_氧代-4-(對氟)苯基-3-丁烯酸甲酯，或(E)-2-氧代-4-(對氯)苯基-3-丁烯酸甲酯，或 (E)-2-氧代-4-(對甲氧基)苯基-3-丁烯酸甲酯，或(E)-2-氧代-4-(對甲基)苯基_3_丁烯酸甲酯，或(E)-2-氧代-4-(2-噻吩)苯基-3-丁烯酸甲酯，或(E)-2-氧代-4-(間溴) 苯基-3-丁烯酸甲酯，或(E)-2-氧代-4-(間甲基)苯基-3-丁烯酸甲酯。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備多取代四氫吡咯衍生物的方法。以重氮化合物、胺以及β，γ-不飽和-α-酮酸酯為原料，以醋酸銠為催化劑，經(jīng)過一個三組分串聯(lián)反應(yīng)，制備出一系列含有多個手性中心和多個官能團的四氫吡咯衍生物。本發(fā)明的反應(yīng)機理為，金屬催化下重氮分解形成金屬卡賓，金屬卡賓與胺原位形成的銨葉立德被β，γ-不飽和-α-酮酸酯經(jīng)由1，4-加成的方式所捕捉，然后經(jīng)由分子內(nèi)關(guān)環(huán)得到相應(yīng)的多取代四氫吡咯衍生物。本發(fā)明操作安全簡單，反應(yīng)溫度低，且產(chǎn)率高達90％，得到的多取代四氫吡咯衍生物立體選擇性比值最高達到了96∶4，具有高立體選擇性特點，藥物合成中的應(yīng)用面更加廣泛。
文檔編號C07D409/04GK102516147SQ20111033542
公開日2012年6月27日 申請日期2011年10月30日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月30日
發(fā)明者周靜, 季竟竟, 張霞, 胡文浩 申請人:華東師范大學(xué)