專利名稱：一種工業(yè)化生產(chǎn)二十碳五烯酸乙酯的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種化合物的分離方法，更特別涉及一種工業(yè)化生產(chǎn)二十碳五烯酸乙酯的方法。
背景技術(shù)：
二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)是人體必需的omega-3型多不飽和脂肪酸，在治療和防治心腦血管疾病、炎癥、抑制腫瘤以及預(yù)防老年癡呆等方面均具有較好的療效。而高純度的二十碳五烯酸乙酯還可以作為原料藥，應(yīng)用于醫(yī)藥制藥領(lǐng)域。如美國 Amarin公司研制的藥物AMRlOl就是采用純度大于96%的二十碳五烯酸乙酯(EPA-EE)，此藥用于治療高甘油三酯血癥和血脂異常癥，目前已經(jīng)進(jìn)入臨床三期，此藥物將成為美國唯一治療高甘油三酯并同時(shí)患有混合型血脂異常病人的omega-3脂肪酸處方級藥物。因此， 高純度EPA-EE未來必將廣泛地應(yīng)用于原料藥和醫(yī)藥中間體。但目前，在國內(nèi)高純度EPA-EE的制備卻存在技術(shù)瓶頸。已報(bào)道的從魚油中分離和制備EPA-EE的方法很多，主要包括以下幾種尿素包合法、低溫冷凍法、金屬鹽沉淀法、真空蒸餾法、超臨界萃取法、高效液相色譜法及層析法等。這些方法都各有優(yōu)缺點(diǎn)，但大部分方法還是停留在簡單的去除原料魚油中色素、膽固醇和一定量飽和脂肪酸的水平，無法制備得到高純度的EPA-EE。采用制備色譜法或二氧化碳超臨界萃取方法能得到較高純度的 EPA-EE，但卻成本高且需要特殊設(shè)備，如極低溫設(shè)備等，因而很難實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。因此， 發(fā)展簡單可控，操作成本低，且可以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)的制備高純度EPA-EE的工藝是當(dāng)務(wù)之芻
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發(fā)明內(nèi)容
為克服現(xiàn)有技術(shù)中的上述問題，本發(fā)明提供了一種適合工業(yè)化生產(chǎn)高純度二十碳五烯酸乙酯的方法。本發(fā)明采用的技術(shù)方案是一種工業(yè)化生產(chǎn)二十碳五烯酸乙酯的方法，其包括以下步驟
(a)采用分子蒸餾法，將二十碳五烯酸乙酯純度為68%-72%的原料魚油中的二十碳五烯酸乙酯純度提高到79%-83%，收率達(dá)50%-70% ；
(b)采用鹽沉淀的化學(xué)方法，將步驟(a)中所得的二十碳五烯酸乙酯純度為79%-83% 的魚油經(jīng)過鹽沉淀法分離，使得其中二十碳五烯酸乙酯純度提高到88%-92%，收率達(dá)50%以上；
(c)采用工業(yè)化制備色譜法，將步驟(b)中所得的二十碳五烯酸乙酯純度為88%-92% 的魚油經(jīng)過制備色譜純化，使得其中二十碳五烯酸乙酯純度提高到96%以上，實(shí)際收率達(dá) 85%-90%。進(jìn)一步地，在步驟(b)中，鹽沉淀法在醇類溶劑中，堿的作用下進(jìn)行。更進(jìn)一步地，在步驟(b)中，鹽沉淀法中使用的醇類溶劑可以為甲醇或乙醇或其他類似的醇類溶劑。再進(jìn)一步地，在步驟(b)中，鹽沉淀法中使用的堿可以為氫氧化鈉或氫氧化鉀或其他類似的堿。其中，在步驟(a)中，分子蒸餾在有效去除雜質(zhì)和提高產(chǎn)品中二十碳五烯酸乙酯含量的同時(shí)不會(huì)對有效成分二十碳五烯酸乙酯的化學(xué)特性和藥理學(xué)特性造成影響；在步驟 (b)中，堿的作用主要在于提高二十碳五烯酸乙酯的純度和使化學(xué)純化操作更容易進(jìn)行，且不對有效成分二十碳五烯酸乙酯的化學(xué)特性和藥理學(xué)特性造成影響。本發(fā)明的生產(chǎn)二十二碳五烯酸乙酯的方法，利用了分子蒸餾法的分離效果好、收率高、易工業(yè)化生產(chǎn)等特點(diǎn)，且該方法作為第一步，其中由于高溫可能引入的氧化物以及其他難除去的雜質(zhì)將會(huì)在下一步鹽沉淀法中得到進(jìn)一步純化，從而避免了分子蒸餾法在純化原料魚油中二十碳五烯酸乙酯的缺點(diǎn)。鹽沉淀法能有效地去除DHA-EE和飽和脂肪酸、支鏈不飽和脂肪酸，且該步驟工業(yè)成本低，也易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。樣品經(jīng)過分子蒸餾法和鹽沉淀法純化后去掉了其中的大部分主要雜質(zhì)，然后再采用制備色譜法，大大降低了制備色譜法中所使用的有機(jī)溶劑的量，降低了對填料的損耗，有效地降低了工業(yè)化生產(chǎn)成本，從而使得本發(fā)明的該方法更易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，日產(chǎn)可高達(dá)kg級高純度二十碳五烯酸乙酯魚油。在第三步的制備色譜純化法中，可根據(jù)雜質(zhì)情況來選擇單柱制備色譜系統(tǒng)或動(dòng)態(tài)模擬移動(dòng)床系統(tǒng)，如果經(jīng)過前面兩步純化后的魚油中除了二十碳五烯酸乙酯的其他雜質(zhì)單一，含量較低，可利用制備色譜的動(dòng)態(tài)模擬移動(dòng)床系統(tǒng)進(jìn)行純化，否則，可利用單柱系統(tǒng)進(jìn)行純化。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有下列優(yōu)點(diǎn)本發(fā)明所提供的生產(chǎn)二十碳五烯酸乙酯的方法，有效地利用了現(xiàn)有一些純化方法的優(yōu)勢，充分地結(jié)合了分子蒸餾法、鹽沉淀法及大型制備色譜法的優(yōu)點(diǎn)，并針對性地避免了現(xiàn)有方法中的缺點(diǎn)，如分子蒸餾過程中的高溫和樣品長時(shí)間逗留導(dǎo)致的有效成分變性，鹽沉淀法中的因不飽和脂肪酸中雙鍵部位的氧化而造成的產(chǎn)品變性，和通過使用高純度EPA-EE作為起始原料從而最大限度避免了工業(yè)化色譜分離純化中使用大量會(huì)對環(huán)境造成影響的有機(jī)溶劑，本發(fā)明獲得了一種適合工業(yè)化生產(chǎn)高純度EPA-EE的組合方法，所生產(chǎn)的EPA-EE純度可達(dá)96%以上，且收率較高。


圖1為原料魚油的GC圖譜；
圖2為圖1中所示純度的原料魚油經(jīng)過分子蒸餾法純化后的GC圖譜； 圖3為圖2中所示純度的原料魚油經(jīng)過鹽沉淀法純化后的GC圖譜； 圖4為圖3中所示純度的原料魚油經(jīng)過制備色譜法純化后的GC圖譜；具體實(shí)施方式
。以下結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)描述。原料
本實(shí)施例采用的EPA-EE原料魚油的氣相色譜(GC)圖譜如圖1所示，而各組分積分如表1所示，其中，該魚油原料中EPA-EE (RT:28. 707 min)的含量大約為70%，同時(shí)還含有多種其他雜質(zhì)，有的單個(gè)雜質(zhì)含量超過了 5% (RT :32. 71 min)。表 權(quán)利要求
1.一種工業(yè)化生產(chǎn)二十碳五烯酸乙酯的方法，其特征在于包括以下步驟(a)采用分子蒸餾法，將二十碳五烯酸乙酯純度為68%_72%的原料魚油中的二十碳五烯酸乙酯純度提高到79%-83%，收率達(dá)50%-70% ；(b)采用鹽沉淀的化學(xué)方法，將步驟(a)中所得的二十碳五烯酸乙酯純度為79%-83% 的魚油經(jīng)過鹽沉淀法分離，使得其中二十碳五烯酸乙酯純度提高到88%-92%，收率達(dá)50%以上；(c)采用工業(yè)化制備色譜法，將步驟(b)中所得的二十碳五烯酸乙酯純度為88%-92% 的魚油經(jīng)過制備色譜純化，使得其中二十碳五烯酸乙酯純度提高到96%以上，實(shí)際收率達(dá) 85%-90%。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的工業(yè)化生產(chǎn)二十碳五烯酸乙酯的方法，其特征在于在步驟 (b)中，所述的鹽沉淀法在醇類溶劑中，堿的作用下進(jìn)行。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的工業(yè)化生產(chǎn)二十碳五烯酸乙酯的方法，其特征在于所述的鹽沉淀法中使用的醇類溶劑為甲醇或乙醇。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的工業(yè)化生產(chǎn)二十碳五烯酸乙酯的方法，其特征在于所述的鹽沉淀法中使用的堿為氫氧化鈉或氫氧化鉀。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種工業(yè)化生產(chǎn)二十碳五烯酸乙酯的方法，包括以下步驟(a)采用分子蒸餾法，將EPA-EE純度為68%-72%的原料魚油中的EPA-EE純度提高到79%-83%，收率達(dá)50%-70%；(b)采用鹽沉淀的化學(xué)方法，將步驟(a)中所得的EPA-EE純度為79%-83%的魚油經(jīng)過鹽沉淀法分離，使得其中EPA-EE純度提高到88%-92%，收率達(dá)50%；(c)采用工業(yè)化制備色譜法，將步驟(b)中所得的EPA-EE純度為88%-92%的魚油經(jīng)過制備色譜純化，使得其中EPA-EE純度提高到96%以上。本發(fā)明的方法將現(xiàn)有多種純化方法進(jìn)行優(yōu)化組合，針對性地結(jié)合了這些方法中的優(yōu)點(diǎn)，最大限度地避免了各自的缺點(diǎn)，獲得了一種適合于工業(yè)化生產(chǎn)高純度EPA-EE的方法。
文檔編號C07C67/54GK102391112SQ201110335988
公開日2012年3月28日 申請日期2011年10月31日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月31日
發(fā)明者趙永俊 申請人:趙永俊