專利名稱：一種甲鈷胺的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化工制藥領(lǐng)域，具體的說，是一種制備甲鈷胺的方法。
背景技術(shù)：
甲鈷胺是維生素B12系列產(chǎn)品之一，化學(xué)名為鈷-α -[ α -5，6_ 二甲基苯并咪唑基]-鈷-β -甲基鈷胺酰胺，是一個(gè)八面體形鈷胺絡(luò)合物。分子式為=C63H91CoN13O14P,分子量為1344. 41。甲鈷胺為暗紅色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，吸濕性強(qiáng)，見光易分解，它是維生素B12 在體內(nèi)兩種輔酶活性形式之一。甲鈷胺在體內(nèi)對(duì)于神經(jīng)組織具有良好的傳遞性，通過甲基轉(zhuǎn)化反應(yīng)促使核酸、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)代謝，修復(fù)被損傷的神經(jīng)組織，屬原料藥，被日本藥典所收載。目前，甲鈷胺的制備方法主要包括以下幾種日本專利JPA-49-47899 使羥鈷胺素與二羧酸單甲酯在金屬粉末存在下反應(yīng)的方法；德國(guó)專利2，149，150 (offen):用碘化甲基汞或甲基六氟硅酸氨對(duì)羥鈷胺的甲基化反應(yīng)制備甲鈷胺的方法；日本專利JP-A50-41900 在金屬粉末存在下，在含甲醇的水相中，氰鈷胺和草酸單甲酯反應(yīng)制備甲鈷胺的方法；德國(guó)專利2，058，892 用硼氫化鈉還原氰鈷胺后用對(duì)甲苯磺酸甲酯進(jìn)行甲基化制備甲鈷胺的方法；日本專利JP-B-45-38059 用硼氫化鈉還原氰鈷胺后用碘甲烷進(jìn)行甲基化制備甲鈷胺的方法；中國(guó)專利CN1409723A 在鐵鹽或鈷鹽存在下向含有甲基硫衍生物的氰鈷胺或羥鈷胺溶液中加入硼氫化鈉制備甲鈷胺，之后采用冷卻結(jié)晶、丙酮、鹽酸溶液溶解結(jié)晶、丙酮結(jié)晶制備甲鈷胺的方法；中國(guó)專利CN100352829C 在鐵鹽或鈷鹽存在下用硼氫化鈉還原氰鈷胺或羥鈷胺， 加入三甲基硫衍生物完成甲基化反應(yīng)，之后采用冷卻結(jié)晶、丙酮、鹽酸溶液溶解結(jié)晶、丙酮結(jié)晶制備甲鈷胺的方法；中國(guó)專利CN101175764A 在還原劑存在下用碳酸二甲酯對(duì)氰鈷胺或羥鈷胺進(jìn)行甲基化，之后采用冷卻結(jié)晶，樹脂提取、甲醇洗脫后丙酮結(jié)晶制備甲鈷胺的方法。其中，方法1-5使用了不能通過商購(gòu)獲得的試劑(草酸甲酯、二羧酸單甲酯、甲基六氟硅酸氨)或有毒試劑(碘甲烷、對(duì)甲苯磺酸甲酯)和污染物碘化甲基汞，不易進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)；方法6與方法7僅在反應(yīng)階段甲基化試劑和還原劑的加入順序不同；方法6是在甲基化試劑存在的情況下加入硼氫化鈉，該工藝在反應(yīng)過程的優(yōu)點(diǎn)為氰鈷胺或羥鈷胺被加入的硼氫化鈉還原為活潑的B12S后，馬上與過量存在待反應(yīng)液中的甲基化試劑反應(yīng)生成甲鈷胺，因此反應(yīng)的副產(chǎn)物少，但缺點(diǎn)在于易生成具有臭味的甲硫醚；方法7的在反應(yīng)過程中的優(yōu)點(diǎn)為產(chǎn)生的甲硫醚較少，但由于氰鈷胺或羥鈷胺先被還原為活潑的B12S，因此在加入甲基化試劑的過程中易生成副產(chǎn)物。但兩個(gè)方法共同的缺點(diǎn)為①由于其提取的第一步為冷卻以降低甲鈷胺的溶解度而沉淀獲得粗品，由于甲鈷胺在12°C的水中仍有8000ug/ml的溶解度，在酒精中有更高的溶解度，因此，在第一提取時(shí)即有約10%的收率損失在液體中，采用該種提取方式時(shí)，為獲得高收率，需采用高濃度氰鈷胺反應(yīng)液，易溶解不完全導(dǎo)致反應(yīng)不完全；②在采用二價(jià)鈷鹽作為氰離子掩蔽劑以促進(jìn)反應(yīng)的合成過程中，生成的氰化鈷沉淀在冷卻結(jié)晶時(shí)同甲鈷胺一起沉淀進(jìn)入甲鈷胺粗品，須經(jīng)后續(xù)的工藝經(jīng)加入濃鹽酸并加熱去除，致使多處接觸氰根操作；③甲鈷胺的合成反應(yīng)是在PH大于10的堿性條件下完成，約Mh的冷卻沉淀在此高PH下對(duì)甲鈷胺造成破壞；④采用重結(jié)晶的結(jié)晶工藝，使得在合成反應(yīng)中加入的原材料、反應(yīng)的副產(chǎn)物會(huì)附著、包裹在甲鈷胺晶體的表面和內(nèi)部，因此產(chǎn)品純度低；方法8同樣存在低溫結(jié)晶引起的收率損失的弊端，在提取階段，僅采用了簡(jiǎn)單的樹脂操作，并在精制階段引入了甲醇、丙酮兩種溶劑，不僅增加溶媒回收系統(tǒng)，而且甲醇的高職業(yè)危害成為工業(yè)化生產(chǎn)的限制因素。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種甲鈷胺的制備方法，解決現(xiàn)有技術(shù)的不足， 在反應(yīng)中采用低濃度的反應(yīng)液，采用離心、真空蒸發(fā)、樹脂提取、結(jié)晶等步驟獲得高收率、高純度、低成本的甲鈷胺工業(yè)化制備方法。為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明所采取的技術(shù)方案如下。一種甲鈷胺的制備方法，其步驟包括A、將氰鈷胺、氯化鈷、三甲基碘化亞砜溶解于去離子水中，充分?jǐn)嚢?，得待反?yīng)液；B、將硼氫化鈉溶于無水乙醇，所得硼氫化鈉乙醇溶液加入上步所得待反應(yīng)液進(jìn)行反應(yīng)；C、上步反應(yīng)完畢后，調(diào)節(jié)溶液的PH為5. 0-7. 0 ；D、上步所得反應(yīng)液經(jīng)離心得過濾液；E、真空蒸發(fā)上步所得過濾液得濃縮液；F、上步所得濃縮液經(jīng)大孔樹脂柱吸附、水洗、展層、解析得結(jié)晶原液；向結(jié)晶原液中加入丙酮，經(jīng)動(dòng)態(tài)、靜態(tài)結(jié)晶后，過濾、洗滌、干燥得甲鈷胺成品。作為本發(fā)明的一種優(yōu)選技術(shù)方案，步驟A中，所述氰鈷胺的濃度為0. 010-0. 013g/ ml，所述氯化鈷與氰鈷胺的用量重量比為(0.12-0. 17) 1，所述三甲基碘化亞砜與氰鈷胺的用量重量比為(0. 25-0. 32) 1。作為本發(fā)明的一種優(yōu)選技術(shù)方案，步驟A中，所得待反應(yīng)液首先用氮?dú)獬酰龠M(jìn)行下一步反應(yīng)。作為本發(fā)明的一種優(yōu)選技術(shù)方案，步驟B中，所述硼氫化鈉與氰鈷胺的用量重量比為(0. 34-0. 39) 1，硼氫化鈉與無水乙醇的重量體積比(0.042-0. 048) g 1ml。
作為本發(fā)明的一種優(yōu)選技術(shù)方案，步驟B中，將硼氫化鈉溶于無水乙醇后，所得硼氫化鈉乙醇溶液首先用氮?dú)獬酰龠M(jìn)行下一步反應(yīng)；硼氫化鈉乙醇溶液與步驟A所得待反應(yīng)液進(jìn)行反應(yīng)時(shí)的溫度為20-40°C。作為本發(fā)明的一種優(yōu)選技術(shù)方案，步驟C中，調(diào)節(jié)溶液PH所用的試劑為醋酸。作為本發(fā)明的一種優(yōu)選技術(shù)方案，步驟F中所述展層劑為比重為0. 980-0. 990g/ ml的丙酮水溶液。作為本發(fā)明的一種優(yōu)選技術(shù)方案，步驟F中所述解析劑為0. 920-0. 940g/ml的丙酮水溶液。作為本發(fā)明的一種優(yōu)選技術(shù)方案，步驟F中，獲得結(jié)晶原液后對(duì)其進(jìn)行動(dòng)態(tài)、靜態(tài)結(jié)晶的具體操作方法為，在攪拌下向結(jié)晶原液中加入0. 79-0. 80g/ml的丙酮，使得溶液的密度為0. 820-0. 840g/ml，攪拌1- 進(jìn)行動(dòng)態(tài)結(jié)晶，靜置2_4h進(jìn)行靜態(tài)結(jié)晶。作為本發(fā)明的一種優(yōu)選技術(shù)方案，步驟F中，所述大孔樹脂柱的具體型號(hào)為CAD45 或 XADl180。采用上述技術(shù)方案所產(chǎn)生的有益效果在于本發(fā)明在反應(yīng)階段采用低濃度的氰鈷胺反應(yīng)液，保證反應(yīng)在液相下進(jìn)行，在甲基化試劑存在的情況下加入硼氫化鈉，在反應(yīng)完畢立即回調(diào)反應(yīng)液PH至甲鈷胺穩(wěn)定的PH，保證了反應(yīng)的高轉(zhuǎn)化率；在提取階段，增加高速離心、真空蒸發(fā)與低濃度反應(yīng)液相匹配的提取工藝，在精制階段，使用了略帶極性的大孔樹脂，在吸附、水洗階段去除反應(yīng)中引入的無機(jī)離子，在展層階段用展層劑將未反應(yīng)的氰鈷胺和副產(chǎn)物羥鈷胺和甲鈷胺在樹脂上以不同的色帶進(jìn)行分離，提高了產(chǎn)品純度；同時(shí)采用動(dòng)、 靜態(tài)結(jié)晶結(jié)合的結(jié)晶工藝，并且整個(gè)提取精制過程僅引入一種溶劑，整個(gè)工藝易于操作，穩(wěn)定性高，產(chǎn)品收率高，雜質(zhì)少，成本低。其具體有益效果可列舉如下①本發(fā)明采用高速離心分離去除反應(yīng)沉淀、真空蒸發(fā)去除有機(jī)溶劑、樹脂提取去除無機(jī)鹽及甲鈷胺相似物的工藝，代替低溫沉降結(jié)晶工藝，排除了甲鈷胺在12°C時(shí) 8000ug/ml的溶解度引起的收率損失，使得產(chǎn)品收率大于92%，同時(shí)避免了反應(yīng)沉淀氰化鈷在提取階段與甲鈷胺一起沉淀后需加入濃鹽酸加熱處理過程引入的異物；在樹脂提取時(shí)，在吸附、水洗階段去除了各種無機(jī)離子，在展層階段，將甲鈷胺的相似物進(jìn)行了分離，大幅提高了結(jié)晶原液的質(zhì)量，使得最終產(chǎn)品的含量> 99%，有關(guān)物質(zhì)< ；②本發(fā)明采用的反應(yīng)濃度略低于氰鈷胺在常溫下的溶解度，保證反應(yīng)在全液相條件下進(jìn)行，避免了低溫沉降提取工藝中高濃度反應(yīng)液所帶來的溶解不完全問題及由此引起的低轉(zhuǎn)化率，本發(fā)明的反應(yīng)轉(zhuǎn)化率達(dá)到98%以上，為產(chǎn)品的高收率奠定了基礎(chǔ)；③在甲基化反應(yīng)完成后，將反應(yīng)液的PH由反應(yīng)結(jié)束時(shí)大于10調(diào)整到甲鈷胺的穩(wěn)定PH :5. 0-7. 0，減少了長(zhǎng)時(shí)間高PH對(duì)甲鈷胺的破壞；④在樹脂提取、結(jié)晶工序中，僅用丙酮一種溶劑，削減了用甲醇解析后的蒸發(fā)操作，在工業(yè)化生產(chǎn)中僅需配備一套溶媒回收系統(tǒng)，且有效降低了職業(yè)健康危害的程度。
具體實(shí)施例方式以下實(shí)施例詳細(xì)說明了本發(fā)明。本發(fā)明所使用的各種原料及各項(xiàng)設(shè)備均為常規(guī)市售產(chǎn)品，均能夠通過市場(chǎng)購(gòu)買直接獲得。實(shí)施例1
一種甲鈷胺的制備方法，其步驟包括A、在反應(yīng)罐中，將50g氰鈷胺、6g氯化鈷、13g三甲基碘化亞砜溶解于4L去離子水中，充分?jǐn)嚢瑁么磻?yīng)液，通入氮?dú)獬?0分鐘，氮?dú)獾募兌?gt; 99. 99% ；B、將17g硼氫化鈉溶于400ml無水乙醇中，此無水乙醇中水分< 3%，氮?dú)獬?5分鐘后，再將其加入反應(yīng)罐進(jìn)行反應(yīng)，其中氮?dú)獾募兌?gt; 99. 99 %，反應(yīng)溫度控制在 20-40 0C ；C、上步反應(yīng)完畢后，PH為10. 43，用20%的醋酸將反應(yīng)液PH調(diào)節(jié)為5.85 ；D、上步所得反應(yīng)液經(jīng)轉(zhuǎn)速為12000rpm的離心機(jī)過濾得過濾液；E、上步所得過濾液在65-70°C的溫度條件下進(jìn)行真空蒸發(fā)，得到3250ml濃縮液；F、將上步所得濃縮液以lL/h的流速吸附在內(nèi)裝4L CAD45的大孔樹脂柱上，水洗后以500ml/h的流量將密度為0. 990g/ml的丙酮水溶液進(jìn)行展層，待出口液變?yōu)闊o色后，以 700ml/h的流量用密度為0. 930g/ml的丙酮水溶液進(jìn)行解析，得到1620ml結(jié)晶原液；在攪拌下，向結(jié)晶原液中加入密度為0. 790g/ml的丙酮至溶液的密度為0. 830g/ml ；攪拌lh，靜置汕后，過濾、洗滌、干燥得到46. 27g甲鈷胺。本實(shí)施例得到的甲鈷胺按照日本藥典檢測(cè)方法檢驗(yàn)，含量為99. 74%，有關(guān)物質(zhì)為 0. 86%,甲鈷胺的收率為92. 54%。實(shí)施例2一種甲鈷胺的制備方法，其步驟包括A、在反應(yīng)罐中，將50g氰鈷胺、7g氯化鈷、15g三甲基碘化亞砜溶解于4L去離子水中，充分?jǐn)嚢?，得待反?yīng)液，通入氮?dú)獬?0分鐘，氮?dú)獾募兌?gt; 99. 99% ；B、將18g硼氫化鈉溶于400ml無水乙醇中，此無水乙醇中水分彡3%，氮?dú)獬?5分鐘后，再將其加入反應(yīng)罐進(jìn)行反應(yīng)，其中氮?dú)獾募兌?gt; 99. 99%，反應(yīng)溫度控制在 20-40 0C ；C、上步反應(yīng)完畢后，PH為10. 39，用20%的醋酸將反應(yīng)液PH調(diào)節(jié)為5. 97 ；D、上步所得反應(yīng)液經(jīng)轉(zhuǎn)速為12000rpm的離心機(jī)過濾得過濾液；E、上步所得過濾液在65-70°C的溫度條件下進(jìn)行真空蒸發(fā)，得到3170ml濃縮液；F、將上步所得濃縮液以lL/h的流速吸附在內(nèi)裝4L CAD45的大孔樹脂柱上，水洗后以500ml/h的流量將密度為0. 985g/ml的丙酮水溶液進(jìn)行展層，待出口液變?yōu)闊o色后，以 700ml/h的流量用密度為0. 935g/ml的丙酮水溶液進(jìn)行解析，得到1640ml結(jié)晶原液；在攪拌下，向結(jié)晶原液中加入密度為0. 790g/ml的丙酮至溶液的密度為0. 830g/ml ；攪拌lh，靜置3h后，過濾、洗滌、干燥得到46. 73g甲鈷胺。本實(shí)施例得到的甲鈷胺按照日本藥典檢測(cè)方法檢驗(yàn)，含量為99. 81%，有關(guān)物質(zhì)為 0. 74%,甲鈷胺的收率為93. 46%。實(shí)施例3一種甲鈷胺的制備方法，其步驟包括A、在反應(yīng)罐中，將50g氰鈷胺、8. 5g氯化鈷、15. 7g三甲基碘化亞砜溶解于4L去離子水中，充分?jǐn)嚢瑁么磻?yīng)液，通入氮?dú)獬?0分鐘，氮?dú)獾募兌?gt; 99. 99% ；B、將19. Ig硼氫化鈉溶于400ml無水乙醇中，此無水乙醇中水分< 3%，氮?dú)獬?5分鐘后，再將其加入反應(yīng)罐進(jìn)行反應(yīng)，其中氮?dú)獾募兌?gt; 99. 99%，反應(yīng)溫度控制在20-40 0C ；C、上步反應(yīng)完畢后，PH為10. 51，用20%的醋酸將反應(yīng)液PH調(diào)節(jié)為6. 15 ；D、上步所得反應(yīng)液經(jīng)轉(zhuǎn)速為12000rpm的離心機(jī)過濾得過濾液；E、上步所得過濾液在65_70°C的溫度條件下進(jìn)行真空蒸發(fā)，得到3170ml濃縮液；F、將上步所得濃縮液以lL/h的流速吸附在內(nèi)裝4L XADl 180的大孔樹脂柱上，水洗后以500ml/h的流量將密度為0. 990g/ml的丙酮水溶液進(jìn)行展層，待出口液變?yōu)闊o色后， 以700ml/h的流量用密度為0. 935g/ml的丙酮水溶液進(jìn)行解析，得到1550ml結(jié)晶原液；在攪拌下，向結(jié)晶原液中加入密度為0. 795g/ml的丙酮至溶液的密度為0. 830g/ml ；攪拌lh， 靜置汕后，過濾、洗滌、干燥得到46. 77g甲鈷胺。本實(shí)施例得到的甲鈷胺按照日本藥典檢測(cè)方法檢驗(yàn)，含量為99. 62%，有關(guān)物質(zhì)為 0. 75%,甲鈷胺的收率為93. 54%。上述描述僅作為本發(fā)明可實(shí)施的技術(shù)方案提出，不作為對(duì)其技術(shù)方案本身的單一限制條件。
權(quán)利要求
1.一種甲鈷胺的制備方法，其特征步驟包括A、將氰鈷胺、氯化鈷、三甲基碘化亞砜溶解于去離子水中，充分?jǐn)嚢?，得待反?yīng)液；B、將硼氫化鈉溶于無水乙醇，所得硼氫化鈉乙醇溶液加入上步所得待反應(yīng)液進(jìn)行反應(yīng)；C、上步反應(yīng)完畢后，調(diào)節(jié)溶液的PH為5.0-7. 0 ；D、上步所得反應(yīng)液經(jīng)離心得過濾液；E、真空蒸發(fā)上步所得過濾液得濃縮液；F、上步所得濃縮液經(jīng)大孔樹脂柱吸附、水洗、展層、解析得結(jié)晶原液；向結(jié)晶原液中加入丙酮，經(jīng)動(dòng)態(tài)、靜態(tài)結(jié)晶后，過濾、洗滌、干燥得甲鈷胺成品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的甲鈷胺的制備方法，其特征在于步驟A中，所述氰鈷胺的濃度為0.010-0. 013g/ml，所述氯化鈷與氰鈷胺的用量重量比為(0.12-0. 17) 1，所述三甲基碘化亞砜與氰鈷胺的用量重量比為(0.25-0. 32) 1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的甲鈷胺的制備方法，其特征在于步驟A中，所得待反應(yīng)液首先用氮?dú)獬?，再進(jìn)行下一步反應(yīng)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的甲鈷胺的制備方法，其特征在于步驟B中，所述硼氫化鈉與氰鈷胺的用量重量比為(0.34-0.39) 1，硼氫化鈉與無水乙醇的重量體積比 (0.042-0. 048)g Imlo
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的甲鈷胺的制備方法，其特征在于步驟B中，將硼氫化鈉溶于無水乙醇后，所得硼氫化鈉乙醇溶液首先用氮?dú)獬?，再進(jìn)行下一步反應(yīng)；硼氫化鈉乙醇溶液與步驟A所得待反應(yīng)液進(jìn)行反應(yīng)時(shí)的溫度為20-40°C。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的甲鈷胺的制備方法，其特征在于步驟C中，調(diào)節(jié)溶液PH所用的試劑為醋酸。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的甲鈷胺的制備方法，其特征在于步驟F中所述展層劑為比重為0. 980-0. 990g/ml的丙酮水溶液。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的甲鈷胺的制備方法，其特征在于步驟F中所述解析劑為 0. 920-0. 940g/ml的丙酮水溶液。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的甲鈷胺的制備方法，其特征在于步驟F中，獲得結(jié)晶原液后對(duì)其進(jìn)行動(dòng)態(tài)、靜態(tài)結(jié)晶的具體操作方法為，在攪拌下向結(jié)晶原液中加入0. 79-0. 80g/ml 的丙酮，使得溶液的密度為0. 820-0. 840g/ml，攪拌1- 進(jìn)行動(dòng)態(tài)結(jié)晶，靜置2_4h進(jìn)行靜態(tài)結(jié)晶。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的甲鈷胺的制備方法，其特征在于步驟F中，所述大孔樹脂柱的具體型號(hào)為CAD45或XADl 180。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種甲鈷胺的制備方法，其步驟包括A、將氰鈷胺、氯化鈷、三甲基碘化亞砜溶解于去離子水中，得待反應(yīng)液；B、將硼氫化鈉溶于無水乙醇，加入上步所得待反應(yīng)液進(jìn)行反應(yīng)；C、調(diào)節(jié)溶液的PH為5.0-7.0；D、離心得過濾液；E、真空蒸發(fā)過濾液得濃縮液；F、濃縮液經(jīng)大孔樹脂柱吸附、水洗、展層、解析得結(jié)晶原液；向結(jié)晶原液中加入丙酮，經(jīng)動(dòng)態(tài)、靜態(tài)結(jié)晶后，過濾、洗滌、干燥得甲鈷胺成品。本發(fā)明在反應(yīng)中采用低濃度的反應(yīng)液，采用離心、真空蒸發(fā)、樹脂提取、結(jié)晶等步驟獲得高收率、高純度、低成本的甲鈷胺工業(yè)化制備方法。
文檔編號(hào)C07H1/00GK102391340SQ201110336279
公開日2012年3月28日 申請(qǐng)日期2011年10月31日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月31日
發(fā)明者張拴兵, 王玉峰 申請(qǐng)人:河北玉星生物工程有限公司