專利名稱：一種制備n-(3,5-二氯吡啶-4-基)-3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)制備領(lǐng)域，具體涉及到結(jié)構(gòu)式為N- (3，5- 二氯吡啶-4-基)-3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺，通用名為羅氟司特的制備方法。
背景技術(shù)：
羅氟司特(Roflumilast)作為第一個(gè)選擇性的磷酸二酶4(PDE 4)抑制劑，于2010 年7月6日獲歐盟批準(zhǔn)上市，用于慢性阻塞性肺疾病(COPD)的治療。羅氟司特可改善肺功能，減少慢性支氣管炎急性發(fā)作率。目前已報(bào)道的制備方法如下國(guó)際專利W093/25517和W094/0M65描述了通過(guò)苯甲酸活性衍生物與胺反應(yīng)制備二烷氧基取代的苯甲酰胺的方法。其中苯甲酸活性衍生物為酰鹵或酸酐。該反應(yīng)可以在有機(jī)堿，如三乙胺、N-甲基嗎啡啉，或在無(wú)機(jī)堿，如堿金屬氫化物，如氫化鈉的存在下，在惰性溶劑，如四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺中進(jìn)行。國(guó)際專利W095/01338描述了包括羅氟司特在內(nèi)的二烷氧基取代的苯甲酰胺的制備方法，同樣是用苯甲酸活性衍生物與胺在堿性條件下直接反應(yīng)。上述制備方法的缺點(diǎn)是往往會(huì)導(dǎo)致生成超標(biāo)的副產(chǎn)物N-(3，5- 二氯吡啶-4-基)-3-環(huán)丙基甲氧基-4-羥基苯甲酰胺，并且該副產(chǎn)物在多次重結(jié)晶后都不能減少，不適合在工業(yè)上制備高純度的羅氟司特。國(guó)際專利W02004/080967中，用3_環(huán)丙基甲氧基_4_ 二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物(式IV) 3-環(huán)丙基甲氧基-4- 二氟甲氧基苯甲酰氯與2. 2當(dāng)量的4-氨基-3，5- 二氯吡啶的堿金屬鹽(式V)在常規(guī)惰性溶劑，如N，N-二甲基甲酰胺中，于20 30°C下反應(yīng)制備羅氟司特。其中式V化合物是通過(guò)4-氨基-3，5- 二氯吡啶與叔丁醇的堿金屬鹽作用得到。
權(quán)利要求
1. 一種制備N-(3，5- 二氯吡啶-4-基)-3-環(huán)丙基甲氧基-4- 二氟甲氧基苯甲酰胺的方法，其特征在于，在惰性溶劑中和堿性條件下，將式I和式II化合物進(jìn)行酰胺化反應(yīng)制備式III化合物；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，制備式I化合物所用的4-氨基-3， 5-二氯吡啶與堿的摩爾比為1 1.0 3.0。
3.根據(jù)權(quán)利要求1 2所述的制備方法，其特征在于，所述堿為Na0H、Na0t-Bu或NaH。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述堿為NaH。
5.根據(jù)權(quán)利要求1 4所述的制備方法，其特征在于，惰性溶劑選自二氯甲烷、四氫呋喃、甲苯、N, N- 二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的一種或幾種。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，惰性溶劑為N，N-二甲基甲酰胺。
7.根據(jù)權(quán)利要求1 6所述的制備方法，其特征在于，式II化合物與式I化合物的摩爾比為1 1. 0 2. 0。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，式II化合物與式I化合物的摩爾比為 1 1. 1 1. 3。
9.一種精制羅氟司特粗品的方法，其特征在于，將羅氟司特粗品加入濃度為80% 100% (V/V)的乙醇中加熱回流0. 5 1小時(shí)，自然冷卻析晶5 10小時(shí)，過(guò)濾，真空干燥制得精制的羅氟司特。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于，羅氟司特粗品與乙醇的質(zhì)量體積比為 1 5 8 (W/V)。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種通過(guò)4-氨基-3,5-二氯吡啶的陰離子與3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸芳酯在惰性溶劑中和堿性條件下，進(jìn)行酰胺化反應(yīng)制備N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺的方法。本發(fā)明的制備方法反應(yīng)條件溫和，副產(chǎn)物少，后處理簡(jiǎn)單，合成成本明顯減低，精制后產(chǎn)品的純度≥99.8%，更適合工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D213/75GK102336705SQ20111033672
公開(kāi)日2012年2月1日 申請(qǐng)日期2011年10月28日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月28日
發(fā)明者李澤林, 王穎, 閆革新 申請(qǐng)人:成都苑東藥業(yè)有限公司