專利名稱：五羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體顯像劑[¹⁸F]-FPBM的標(biāo)記方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種氟-18標(biāo)記方法，涉及一類化合物的新標(biāo)記方法和新標(biāo)記前體化合物，其中特別涉及五羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體顯像劑[18F] -FPBM,即氟-18標(biāo)記的2-氨基苯-(2- (N， N-二甲基)-4-(3-氟丙基)-苯)硫醚([18F]-FPBM)的標(biāo)記方法和前體的制備。
背景技術(shù)：
血清素(5-HT)參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)很多重要調(diào)節(jié)作用，對(duì)機(jī)體的睡眠，食欲，記憶， 學(xué)習(xí)能力，體溫調(diào)節(jié)以及心情等等都有影響，目前普遍認(rèn)為突觸間隙中較低的血清素水平異常與精神失常類疾病如焦慮癥，精神分裂癥(schizophrenia)等有直接關(guān)系，因而尋找能夠表征血清素含量的顯像劑有重要的臨床價(jià)值。這類顯像劑不僅可以幫助判斷療效，建立有效的治療方法，在基礎(chǔ)研究領(lǐng)域還可以幫助我們更好的認(rèn)識(shí)各種相關(guān)疾病的病理以及與血清素相關(guān)的神經(jīng)能的作用機(jī)制。血清素轉(zhuǎn)運(yùn)體(5-HTT或SERT)對(duì)突觸間隙中血清素的含量起著重要調(diào)節(jié)作用，它通過(guò)對(duì)血清素的重?cái)z取調(diào)節(jié)血清素的含量，因而可以通過(guò)檢測(cè)各腦區(qū)的SERT密度及分布了解突觸間隙血清素的含量及其在各組織中的分布。PET(正電子發(fā)射斷層計(jì)算機(jī)掃描)顯像可以無(wú)創(chuàng)、動(dòng)態(tài)、定量的研究人體內(nèi)的化學(xué)過(guò)程和生理生化過(guò)程，在活體水平研究生命物質(zhì)的代謝，受體的分布和功能，基因調(diào)控的變化等，這些使核醫(yī)學(xué)的發(fā)展達(dá)到真正意義上的分子水平。PET顯像離不開正電子核素標(biāo)記的PET藥物。其中18F具有相對(duì)較長(zhǎng)的半衰期(109.8min)、衰變以β +為主，并且能量適中 (最大為635keV)，穿透距離很短(在水中僅2. 39mm)，具有良好的核化學(xué)性質(zhì)；同時(shí)在不含氟的代謝底物中引入氟離子并不引起明顯的空間結(jié)構(gòu)變化，因此18F是目前用于PET顯像正電子藥物理想的放射性核素。18F放射性藥物的半衰期很短(109.8min)，要想應(yīng)用于臨床， 必須實(shí)現(xiàn)藥物的自動(dòng)化快速制備，簡(jiǎn)化工藝，提高放射化學(xué)產(chǎn)率。這就要求18F藥物標(biāo)記反應(yīng)的方法和路線設(shè)計(jì)中，充分考慮實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化關(guān)鍵問題，設(shè)計(jì)方便可行的方法路線。過(guò)去十多年中以血清素轉(zhuǎn)運(yùn)體(SERT)為靶點(diǎn)的相關(guān)顯像劑的研究取得了較大的進(jìn)展，尤其在一類二芳基硫醚化合物的研究中，開發(fā)出了一系列很有潛力可用于臨床的化合物。2007年美國(guó)賓西法尼亞大學(xué)Kimg教授實(shí)驗(yàn)室報(bào)道了化合物[18F]-FPBM，該化合物對(duì)SERT具有高親和性(Ki = 0. 27士0. Olnm)和選擇性(SERT/NET和SERT/DAT分別為 12. 4士2. 0和299士9)，有希望作為SERT顯像劑。文獻(xiàn)報(bào)道的[18F]-FPBM的標(biāo)記方法如下式所示，是以化合物4為標(biāo)記前體，通過(guò)親核氟化和氯化亞錫還原的兩步反應(yīng)得到目標(biāo)化合物。由于該方法涉及硝基的還原，使用的化學(xué)試劑操作復(fù)雜，無(wú)法方便的實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化合成， 且標(biāo)記產(chǎn)率低( 10% )?；衔颷18F] -FPBM的最初標(biāo)記方法
權(quán)利要求
1.一種五羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體顯像劑[18F]-FPBM的標(biāo)記方法，其特征在于首先是對(duì)1，3_ 二對(duì)甲基苯磺?；檫M(jìn)行18F標(biāo)記，然后將得到的標(biāo)記中間體1-氟-3-對(duì)甲苯磺酰基丙烷與2-氨基苯-(N，N-二甲基)-4-羥基)-苯)硫醚進(jìn)行反應(yīng)，得到[18F]-FPBM，其反應(yīng)過(guò)程如下所示
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的五羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體顯像劑[18F]-FPBM的標(biāo)記方法，其特征在于， 包括以下步驟第一步[18F]KF/K222的制備將吸附于QMA柱上18F-用淋洗液淋洗下來(lái)，所得的溶液在110°C油浴、氮?dú)饬鳁l件下蒸干，蒸干后加入無(wú)水乙腈，相同條件下蒸干溶劑，重復(fù)1次得到干燥的[18F]KF/K222，冷卻 Imin ；第二步[18F]標(biāo)記中間體的制備將1，3-二對(duì)甲基苯磺酰基丙烷溶于無(wú)水乙腈，加入所述干燥的[18F]KF/K222中，充分搖蕩均勻后置于85-90°C環(huán)境中加熱5-15min，得到標(biāo)記中間體1-氟_3_對(duì)甲苯磺?；椋坏谌綐?biāo)記中間體的提純標(biāo)記中間體1-氟-3-對(duì)甲苯磺?；闊o(wú)需冷卻即加入水，通過(guò)Oasis-HLB柱提純；第四步第二步標(biāo)記前體2-氨基苯-(N，N- 二甲基)-4-羥基)_苯)硫醚的活化在進(jìn)行第二步反應(yīng)之前，取前體2-氨基苯-(2- (N，N- 二甲基)-4-羥基)-苯)硫醚， 溶于無(wú)水乙腈中，加入堿，于120°C環(huán)境中加熱約5min至溶液全干后冷卻至室溫，備用；第五步第二步連接反應(yīng)制備[18F]-FPBM在第四步所得的活化的2-氨基苯-(2-(N，N-二甲基)-4-羥基)-苯)硫醚中加入從Oasis淋洗下的標(biāo)記中間體1-氟-3-對(duì)甲苯磺?；楹?，在氮?dú)饬鳁l件下吹干，溫度 120°C，然后加入無(wú)水DMF搖勻后，繼續(xù)在120°C條件下反應(yīng)15min ；第六步產(chǎn)品的固相柱提純向反應(yīng)后的粗產(chǎn)品溶液中加入水，搖勻，一次性通過(guò)Oasis-HLB固相柱，再用50%乙醇水溶液清洗柱子，最后用乙醇洗脫吸附在柱子上的產(chǎn)品。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的五羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體顯像劑[18F]-FPBM的標(biāo)記方法，其特征在于 第一步中，將吸附于QMA柱上18F-用1. Iml淋洗液淋洗下來(lái)，所得的溶液在110°C油浴、氮?dú)饬鳁l件下蒸干，蒸干后加入ImL無(wú)水乙腈，相同條件下蒸干溶劑，重復(fù)1次得到干燥的[18F]KF/K222，稍冷卻約 lmin。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的五羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體顯像劑[18F]-FPBM的標(biāo)記方法，其特征在于 所述的淋洗液為Ilmg K222和2mg K2CO3的乙腈/水，其中乙腈/水為0. 83mL/0. 17mL。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的五羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體顯像劑[18F]-FPBM的標(biāo)記方法，其特征在于 第二步中，將ang 1，3-二對(duì)甲基苯磺?；槿苡贗ml無(wú)水乙腈，加入上述干燥的[18F]KF/ K222中，充分搖蕩均勻后置于85°C環(huán)境中加熱5min。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的五羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體顯像劑[18F]-FPBM的標(biāo)記方法，其特征在于第三步中，具體步驟為首先將產(chǎn)品一次性以每秒一滴的速度通過(guò)Oasis-HLB柱子，使用5ml水洗柱子，推干，并且用氮?dú)饬鞔?min，之后用1. 5ml乙腈直接淋洗得到標(biāo)記中間體 1-氟-3-對(duì)甲苯磺酰基丙烷溶液。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的五羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體顯像劑[18F]-FPBM的標(biāo)記方法，其特征在于第四步中，在進(jìn)行第二步反應(yīng)之前，取2mg前體2-氨基苯42-(N，N- 二甲基)-4-羥基)-苯)硫醚，溶于1. Oml無(wú)水乙腈中，加入7. 5mg堿，于120°C環(huán)境中加熱約5min至溶液全干后冷卻至室溫，備用。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的五羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體顯像劑[18F]-FPBM的標(biāo)記方法，其特征在于 所述的堿為NaH。
9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的五羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體顯像劑[18F]-FPBM的標(biāo)記方法，其特征在于 第五步中，第四步所得產(chǎn)品中加入第三步所得的標(biāo)記中間體1-氟-3-對(duì)甲苯磺?；槿芤汉?，在氮?dú)饬鳁l件下吹干，溫度120°C，然后加入Iml無(wú)水DMF搖勻后，繼續(xù)在120°C條件下反應(yīng)15min。
10.根據(jù)權(quán)利要求2所述的五羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體顯像劑[18F]-FPBM的標(biāo)記方法，其特征在于第六步中，反應(yīng)后的粗產(chǎn)品溶液中加入5ml水，搖勻，一次性通過(guò)Oasis-HLB固相柱，再用Iml 50%乙醇水溶液清洗柱子，最后用1.5ml乙醇洗脫吸附在柱子上的產(chǎn)品。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種五羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體顯像劑[18F]-FPBM的標(biāo)記方法，首先是對(duì)1，3-二對(duì)甲基苯磺?；檫M(jìn)行18F標(biāo)記，然后將得到的標(biāo)記中間體1-氟(18F)-3-對(duì)甲苯磺?；榕c2-氨基苯-(2-(N，N-二甲基)-4-羥基)-苯硫醚進(jìn)行反應(yīng)，得到[18F]-FPBM，其反應(yīng)過(guò)程如下前體化合物2-氨基苯-(2-(N，N-二甲基)-4-羥基)-苯)硫醚是第一次被用于標(biāo)記FPBM，結(jié)果顯示該化合物對(duì)小分子鏈連接反應(yīng)有很好的選擇性，該標(biāo)記方法總體標(biāo)記產(chǎn)率在13％-25％。本發(fā)明解決了該化合物放射性合成方法工藝的優(yōu)化、提高了標(biāo)記產(chǎn)率，首次實(shí)現(xiàn)了自動(dòng)化合成，為今后[18F]-FPBM臨床應(yīng)用打下基礎(chǔ)。
文檔編號(hào)C07C303/30GK102516141SQ20111034156
公開日2012年6月27日 申請(qǐng)日期2011年11月2日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月2日
發(fā)明者喬晉萍, 朱霖, 李崧, 李根薰 申請(qǐng)人:北京師范大學(xué)