專(zhuān)利名稱(chēng)：一種藥物中間體1-(3-羥甲基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體領(lǐng)域，特別涉及一種藥物中間體1- (3-羥甲基批唆-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪的制備方法。(二)
背景技術(shù)：
1- (3-羥甲基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪(化合物I )是制備米氮平的關(guān)鍵中間體。米氮平(英文名稱(chēng)為mirtazapine，化合物II)是一種有效的抗抑郁藥物(US406^48)， 它是選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，此藥物于1994年上市銷(xiāo)售，于1996年獲得美國(guó)FDA 認(rèn)可，目前已經(jīng)在全世界許多國(guó)家臨床上廣泛應(yīng)用。
權(quán)利要求
1.一種藥物中間體1- (3-羥甲基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪的制備方法，其特征在于由以下步驟依次制成(1)將1-(3-羥甲基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪與醚類(lèi)溶劑混合反應(yīng)，醚類(lèi)溶劑的用量為500-5000ml/moll- (3-羧基吡啶_2_基)-2-苯基-4-甲基哌嗪；(2)向步驟(1)所得的混合反應(yīng)液中緩慢加入硼氫化鈉，硼氫化鈉的用量為l-3mol/ moll- (3-羧基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪，控制溫度為0_50°C，攪拌時(shí)間為0_10 小時(shí)；(3)再緩慢加入無(wú)水三氯化鋁，無(wú)水三氯化鋁的用量為三分之一摩爾/摩爾硼氫化鈉， 保持溫度為0-50°C ；(4)加畢，溫度緩緩升至O-KKTC，并于O-KKTC下保持反應(yīng)；(5)反應(yīng)完成后，減壓蒸除溶劑，冷卻，加入水，調(diào)節(jié)PH為12，用溶劑S1提取，洗滌，干燥，濃縮，用溶劑&重結(jié)晶即得。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物中間體1-(3-羥甲基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪的制備方法，其特征在于步驟(1)中醚類(lèi)溶劑為乙二醇二甲醚、乙醚、四氫呋喃或二氧六環(huán)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物中間體1-(3-羥甲基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪的制備方法，其特征在于步驟(2)中硼氫化鈉的用量為2-2. 5mol/moll- (3-羧基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物中間體1-(3-羥甲基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪的制備方法，其特征在于步驟(2)中控制溫度為0-25°C，攪拌時(shí)間為0-2小時(shí)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物中間體1-(3-羥甲基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪的制備方法，其特征在于步驟(4)中溫度緩緩升至60-80°C，并于60-80°C下保持反應(yīng)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物中間體1-(3-羥甲基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪的制備方法，其特征在于步驟(5)中溶劑S1為乙酸乙酯、甲苯、乙醚、二氯甲烷或氯仿。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物中間體1-(3-羥甲基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪的制備方法，其特征在于步驟(5)中溶劑S1為乙酸乙酯。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物中間體1-(3-羥甲基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪的制備方法，其特征在于步驟(5)中溶劑&為乙酸乙酯、石油醚、乙醚、正己烷、環(huán)己烷、 甲苯、甲醇、乙醇、異丙醇中的一種或幾種的組合。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物中間體1-(3-羥甲基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪的制備方法，其特征在于步驟(5)中溶劑&為乙酸乙酯與石油醚的混合溶劑，乙酯乙酯石油醚的體積比為1:2。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體領(lǐng)域，特別公開(kāi)了一種藥物中間體1-(3-羥甲基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪的制備方法。該藥物中間體1-(3-羥甲基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪的制備方法，其特征在于由以下步驟依次制成(1)將1-(3-羥甲基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪與醚類(lèi)溶劑混合反應(yīng)；(2)向混合反應(yīng)液中緩慢加入硼氫化鈉；(3)再緩慢加入無(wú)水三氯化鋁；(4)溫度緩緩升至0-100℃并保持反應(yīng)；(5)減壓蒸除溶劑，冷卻，用溶劑提取，洗滌，干燥，濃縮，重結(jié)晶即得。本發(fā)明的有益效果是后處理方法簡(jiǎn)便，提高生產(chǎn)效率，產(chǎn)品的收率均在80%以上，產(chǎn)品的純度在99%以上。
文檔編號(hào)C07D401/04GK102432594SQ201110383990
公開(kāi)日2012年5月2日 申請(qǐng)日期2011年11月28日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月28日
發(fā)明者侯文偉, 許衛(wèi)東 申請(qǐng)人:山東魯藥制藥有限公司