專利名稱：一種丙氨酰谷氨酰胺化合物及其制法的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種高純度的丙氨酰谷氨酰胺化合物及其制法，屬于醫(yī)藥技術領域。
背景技術：
丙氨酰谷氨酰胺又名丙氨酰-L-谷酰胺，英文名 L-alanyl-L-glutamine，化學名稱為N(2) -L-丙氨酰-L-谷氨酰胺，分子式C8H15N3O4,分子量 217. 22，結構式為
權利要求
1. 一種高純度的丙氨酰谷氨酰胺化合物，具有以下結構式
2.根據(jù)權利要求1所述的丙氨酰谷氨酰胺化合物的制法，其特征在于包括以下步驟 步驟1，以N- ( α -氯)-丙酰基-谷氨酰胺為原料，選擇胼類物質(zhì)作為氨化試劑，在常壓下進行反應，制得丙氨酰谷氨酰胺粗產(chǎn)物，所述胼類物質(zhì)為聯(lián)氨、甲基胼或乙基胼，或者為水合胼；步驟2，在0°C至室溫的溫度下，向丙氨酰谷氨酰胺粗產(chǎn)物中加入無水甲醇，攪拌，抽濾除去甲醇溶液，獲得含丙氨酰谷氨酰胺的濾餅；步驟3，將含丙氨酰谷氨酰胺的濾餅溶于水中，所獲得的水溶液升溫至不高于80°C，保持一定時間進行濃縮，然后加入乙醇，使水溶液與乙醇的體積比為1 1 3，并梯度降低溫度，進行重結晶，獲得提純的丙氨酰谷氨酰胺，其中，步驟3的梯度降溫過程包括3個降溫區(qū)間在第一個降溫區(qū)間中，溫度從濃縮并加入乙醇后的溫度以1_3°C /小時的速度均勻降至 55°C，在第二個降溫區(qū)間中，溫度從55°C以3-5°C /小時的速度均勻降至20°C， 在第三個降溫區(qū)間中，溫度從20°C以5-6°C /小時的速度均勻降至0-4°C。
3.根據(jù)權利要求2所述的丙氨酰谷氨酰胺化合物的制法，其特征在于， 在步驟1中，所述水合胼的濃度為35%、40%、55%、64%、80%、85%或100%。
4.根據(jù)權利要求2或3所述的丙氨酰谷氨酰胺化合物的制法，其特征在于， 在步驟1中，胼類物質(zhì)以化學計量，或化學計量過量5 50%進行反應。
5.根據(jù)權利要求2至4之一所述的丙氨酰谷氨酰胺化合物的制法，其特征在于， 在步驟1中，將N- ( α -氯)-丙?；?谷氨酰胺溶于水中，使用胼類物質(zhì)作為氨化試劑，在常壓下，在30 70°C下進行反應，反應5 20小時，然后進行濃縮，并低溫冷卻，析出丙氨酰谷氨酰胺粗產(chǎn)物。
6.根據(jù)權利要求2至5之一所述的丙氨酰谷氨酰胺化合物的制法，其特征在于， 在步驟2中，在較低溫度下，特別是在0°C至室溫的溫度下，向丙氨酰谷氨酰胺粗產(chǎn)物中加入無水甲醇，無水甲醇的量為丙氨酰谷氨酰胺體積的一半，或者多至與丙氨酰谷氨酰胺體積相當，然后進行劇烈攪拌，形成漿狀物或懸浮物，然后抽濾除去甲醇溶液，獲得含丙氨酰谷氨酰胺的濾餅，并用甲醇洗滌數(shù)次，優(yōu)選洗滌2-5次，洗滌用甲醇的體積占漿狀物或懸浮物體積的1/3 1/2。
7.根據(jù)權利要求2至6之一所述的丙氨酰谷氨酰胺化合物的制法，其特征在于， 在步驟2中，抽濾獲得的甲醇溶液或者洗滌獲得的甲醇溶液循環(huán)用于該步驟中。
8.根據(jù)權利要求2至7之一所述的丙氨酰谷氨酰胺化合物的制法，其特征在于， 在步驟3中，將含丙氨酰谷氨酰胺的濾餅溶于水中，所獲得的水溶液升溫至不高于80°C，優(yōu)選不高于70°C，更優(yōu)選不高于65°C，保持一定時間進行濃縮，然后加入乙醇，優(yōu)選為純度大于80%的乙醇，更優(yōu)選純度95%的乙醇，最優(yōu)選無水乙醇，使水溶液與所述乙醇的體積比為1 1 3，優(yōu)選體積比為1 1 2，更優(yōu)選體積比為1 1 1.5。
9.根據(jù)權利要求2至8之一所述的丙氨酰谷氨酰胺化合物的制法，其特征在于，在步驟 3的梯度降溫過程中，在第一個降溫區(qū)間中，降溫速度為1. 5-2. 5°C /小時，優(yōu)選約2V /小時， 在第二個降溫區(qū)間中，降溫速度為約4°C /小時， 在第三個降溫區(qū)間中，降溫速度為約5°C /小時。
10.根據(jù)權利要求2至9之一所述的丙氨酰谷氨酰胺化合物的制法，其特征在于， 結晶完全后，進行離心洗滌，干燥，可采用甲醇洗滌，采用晾干方式或真空烘干方式進行干燥。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有以下結構式的高純度丙氨酰谷氨酰胺化合物及其制法，該制法包括以下步驟1，以N-(α-氯)-丙?；?谷氨酰胺為原料，選擇肼類物質(zhì)作為氨化試劑，在常壓下進行反應，制得丙氨酰谷氨酰胺粗產(chǎn)物；2，在0℃至室溫的溫度下，向丙氨酰谷氨酰胺粗產(chǎn)物中加入無水甲醇，攪拌，抽濾除去甲醇溶液，獲得含丙氨酰谷氨酰胺的濾餅；3，將含丙氨酰谷氨酰胺的濾餅溶于水中，所獲得的水溶液升溫至不高于80℃，保持一定時間進行濃縮，然后加入乙醇，使水溶液與乙醇的體積比為1∶1～3，并梯度降低溫度，進行重結晶，獲得提純的丙氨酰谷氨酰胺。通過本發(fā)明方法獲得純度極高的目標產(chǎn)品，進而優(yōu)化了制劑產(chǎn)品質(zhì)量，減少了毒副作用，保證了臨床用藥的安全。
文檔編號C07C231/14GK102491918SQ20111038439
公開日2012年6月13日 申請日期2011年11月28日 優(yōu)先權日2011年11月28日
發(fā)明者陶靈剛 申請人:海南靈康制藥有限公司