專利名稱：一種規(guī)?；苽潲}酸樂(lè)卡地平的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于精細(xì)化工產(chǎn)品生產(chǎn)領(lǐng)域，特別涉及一種鹽酸樂(lè)卡地平的制備工藝，用途是生產(chǎn)抗高血壓藥品。
背景技術(shù)：
在鹽酸樂(lè)卡地平(Lercanidipinehydrochloride)的化學(xué)名為 1，4-:^-2, 6_二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸2-[N-(3，3- 二苯丙基)甲氨基-1，1- 二甲基乙基甲酯鹽酸鹽(結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖1)，是一種高度選擇性的第三代鈣離子拮抗劑，具有親酯性、高耐受性、血漿半衰期短、療效持久以及不良反應(yīng)發(fā)生率低等優(yōu)點(diǎn)，適用于中、輕度高血壓。作為已有制備方法，在美國(guó)專利N0.4705797中介紹了以化合物N-甲基_3，3_ 二苯基丙胺為起始原料，與1-氯-2-甲基-2-丙醇在二甲苯中反應(yīng)得到側(cè)鏈醇(結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖2)，然后與雙乙烯酮酯化反應(yīng)后與間硝基苯甲醛進(jìn)行縮合，縮合產(chǎn)物和氨基巴豆酸甲酯環(huán)合得目標(biāo)化合物樂(lè)卡地平(結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖3)，其反應(yīng)原理見(jiàn)圖4。該路線中最后一步副產(chǎn)物多，提純需要用柱層析等難以工業(yè)化的技術(shù)，且反應(yīng)物雙乙烯酮有毒性，不易運(yùn)輸，整條路線產(chǎn)率僅為23%。在文獻(xiàn)[鹽酸樂(lè)卡地平的合成，精細(xì)化工，2005，22(12):95(T952]中以肉桂酸、氯化亞砜、甲胺等為原料，換用CH2C12為溶劑，KBH4/ZnC12還原酰胺，用乙酸乙酯先將產(chǎn)物萃取出來(lái)再蒸餾，整個(gè)過(guò)程中無(wú)副反應(yīng)，反應(yīng)易于操作，后處理簡(jiǎn)單，更易于工業(yè)化，但其6步總產(chǎn)率僅為23.2%。在文獻(xiàn)[鹽酸樂(lè)卡地平的合成，中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2008，39 (1):3飛]中以異丁烯，間硝基苯甲醛和乙酰 乙酸甲酯等為原料，經(jīng)溴代、水合，水解，酰氯化及酯化等步驟得到鹽酸樂(lè)卡地平，總收率為30%，但使用了毒性和強(qiáng)刺激性的二氯亞砜。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明旨在克服現(xiàn)有鹽酸樂(lè)卡地平合成工藝的不足之處，提供一種高收率、安全、無(wú)污染、成本低廉、操作簡(jiǎn)便的獲得高純度鹽酸樂(lè)卡地平的制備方法，適合規(guī)?；a(chǎn)，可以滿足醫(yī)藥領(lǐng)域的要求。本發(fā)明具體制備步驟如下:
(I) 2，6- 二甲基-4- (3-硝基苯基)-1,4- 二氫吡啶-3，5- 二羧酸二甲酯(DHPC00CH3)的合成:間硝基苯甲醛和乙酰乙酸甲酯在甲醇中反應(yīng)，向其中加入氨水，氨氣或碳酸氫銨，優(yōu)選碳酸氫銨；反應(yīng)溫度為55 60°C,優(yōu)選58°C ;反應(yīng)時(shí)間為2 6小時(shí),優(yōu)選5小時(shí)。(2) 2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)_1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸單甲酯(DHPC00H，結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖5)的合成:DHPC00CH3和氫氧化鈉溶液(NaOH)在甲醇中反應(yīng)，兩反應(yīng)物反應(yīng)的摩爾比可選擇1:5"!:15,優(yōu)選1:8 ;氫氧化鈉溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)優(yōu)選23.5%;反應(yīng)溫度為7(T80°C，優(yōu)選75°C ;反應(yīng)時(shí)間為4飛小時(shí)，優(yōu)選5小時(shí)。
(3)樂(lè)卡地平的合成:DHPC00H與三乙胺或者二環(huán)己基碳二亞胺反應(yīng)，優(yōu)選三乙胺；溶劑為苯，甲苯或乙腈，優(yōu)選甲苯；反應(yīng)時(shí)間為4飛小時(shí)，優(yōu)選5小時(shí)。(4)鹽酸樂(lè)卡地平的合成:樂(lè)卡地平與6 N HCl溶液或者2N HCl溶液反應(yīng)，優(yōu)選6N HCl溶液。最后經(jīng)干燥、蒸餾處理后，用四氫呋喃、乙醇或乙二醇二甲醚重結(jié)晶，優(yōu)選乙二
醇二甲醚。本發(fā)明的反應(yīng)原理見(jiàn)圖6。本發(fā)明與以往鹽酸樂(lè)卡地平合成工藝比，創(chuàng)新點(diǎn)如下:
(1)所采用的合成工藝收率高(>40.0%)；
(2)所得到的鹽酸樂(lè)卡地平純 度高(>99.5%);
(3)避免了采用強(qiáng)腐蝕性的濃硫酸和強(qiáng)刺激性的二氯亞砜，增加了安全性；
(4)取消了價(jià)格昂貴的2-甲基烯丙基氯作為原料，節(jié)約了成本；
(5)整個(gè)制備過(guò)程中，不用分離中間體，操作簡(jiǎn)便。


圖1為本發(fā)明鹽酸樂(lè)卡地平的結(jié)構(gòu)式；
圖2為側(cè)鏈醇2，N- 二甲基-N-(3，3- 二苯基丙基)-1-氨基-2-丙醇的結(jié)構(gòu)式；
圖3為樂(lè)卡地平的結(jié)構(gòu)式；
圖4為美國(guó)專利N0.4705797中反應(yīng)原理；
圖5為本發(fā)明2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸單甲酯(DHPC00H)的合成的結(jié)構(gòu)式；
圖6為本發(fā)明的反應(yīng)原理。
具體實(shí)施例方式(I) 2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)_1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸二甲酯(Dhpcooch3)的制備:取5g(0.033mol)間硝基苯甲醛，8mL(0.072mol)乙酰乙酸甲酯，IOmL乙醇,加入100 mL的三口燒瓶中，攪拌下升溫至58°C,向其中加入4g(0.05mol)碳酸氫銨，4mL水，攪拌至無(wú)氣泡產(chǎn)生。升高溫度，加入沸石，攪拌回流5h。冷卻，抽濾，干燥，稱重的黃色固體9.4g。(2) 2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)_1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸單甲酯(DHPC00H)的制備:取 7.0g (0.02mol)DHPC00CH3 與 120mL 甲醇于 500mL 三口燒瓶中，攪拌均勻，6.4g (0.16mol) NaOH水溶液冷卻后加入反應(yīng)瓶，慢慢加熱至75°C回流反應(yīng)5h，減壓蒸餾出部分甲醇，向剩余物中加入400mL水，加入0.5g活性炭，55°C下攪拌半小時(shí)，抽濾，濾液用6N HCl溶液調(diào)節(jié)pH=2.5，抽濾，干燥，得土黃色粉末3.89g，用甲醇重結(jié)晶2次，得淺黃色固體。(3)鹽酸樂(lè)卡地平的制備:取 5.0g(0.015mol) DHPC00H、2.6mL(0.018mol)三乙胺和50mL甲苯于250mL三口燒瓶中，攪拌均勻，冰水浴下滴加2.4mL (0.0166mol)氯磷酸二乙酯，滴完后攪拌反應(yīng)3h，分批加入4.49g (0.015mol) 2，N-二甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-1_氨基-2-丙醇即樂(lè)卡地平側(cè)鏈，回流反應(yīng)5h，蒸除甲苯，殘余油狀物用乙酸乙酯加熱回流溶解，依次用IlmL10%Na0H溶液、IImL水、13mL 6N HCl溶液、IImL水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，取有機(jī)相旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)溶劑，得暗紅色油狀物，用乙二醇二甲醚重結(jié)晶，加入晶種，于25°C攪拌24、6h析晶，抽濾，濾餅于70°C干燥，稱重得4.23g，再用THF重結(jié)晶兩次，得黃色固體(液相色譜測(cè)定純度大于99.91%)，熔點(diǎn)為186 188°C，產(chǎn)品的光譜與文獻(xiàn)報(bào)道的一致 。
權(quán)利要求
1.一種鹽酸樂(lè)卡地平(Lercanidipine hydrochloride,式I化合物)的制備方法，其特征在于包括以下步驟: (1)間硝基苯甲醛、乙酰乙酸甲酯和碳酸氫銨在乙醇中反應(yīng)，得到2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4- 二氫吡啶-3，5- 二羧酸二甲酯(Dhpcooch3)； (2)Dhpcooch3與氫氧化鈉溶液在甲醇中反應(yīng)，得到2，6- 二甲基-4- (3-硝基苯基)-1，4- 二氫吡啶-3，5- 二羧酸單甲酯(DHPC00H)； (3)DHPC00H與三乙胺、氯磷酸二甲酯及2，N-二甲基-N-(3，3-二苯基丙基)_1_氨基-2-丙醇(樂(lè)卡地平側(cè)鏈)在甲苯中反應(yīng)，得到樂(lè)卡地平； (4)樂(lè)卡地平與鹽酸反應(yīng)，經(jīng)后處理得到鹽酸樂(lè)卡地平。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于制備式Il(DHPC00H)化合物的反應(yīng)物Dhpcooch3和氫氧化鈉溶液物質(zhì)的量之比為1:8。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于制備式II(DHPC00H)化合物的反應(yīng)物氫氧化鈉溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為23.5%。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于制備式I鹽酸樂(lè)卡地平化合物的反應(yīng)溶劑為苯、甲苯、乙腈中的一種或其混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于制備式I鹽酸樂(lè)卡地平化合物的反應(yīng)物為三乙胺或二環(huán)己基碳二亞胺。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于最終產(chǎn)物為鹽酸樂(lè)卡地平。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于制備式I鹽酸樂(lè)卡地平化合物重結(jié)晶的溶劑為四氫呋喃、乙醇或乙二醇二甲醚。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種鹽酸樂(lè)卡地平的制備方法，其步驟包括間硝基苯甲醛在甲醇中與乙酰乙酸甲酯和碳酸氫銨反應(yīng)，冷卻，抽濾，得到2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸二甲酯(DHPCOOCH3)；在甲醇存在下，DHPCOOCH3與氫氧化鈉溶液反應(yīng)，得到2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸單甲酯(DHPCOOH)；DHPCOOH和三乙胺、氯磷酸二乙酯在甲苯溶液中與2，N-二甲基-N-(3,3-二苯基丙基)-1-氨基-2-丙醇即樂(lè)卡地平側(cè)鏈成酯及鹽酸鹽制得鹽酸樂(lè)卡地平。
文檔編號(hào)C07D211/90GK103159671SQ20111040627
公開(kāi)日2013年6月19日 申請(qǐng)日期2011年12月9日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月9日
發(fā)明者吳鋒, 陳鋒, 賀蓮, 張靜, 朱敏, 陳敏, 周江, 楊述, 劉棟華, 羅玲, 唐清萍 申請(qǐng)人:康普藥業(yè)股份有限公司