專利名稱：一種2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥和農(nóng)藥重要中間體2-氨基-4，6- 二甲氧基嘧啶(ADMP)的制備方法和生產(chǎn)工藝，本發(fā)明的方法是以丙二腈為原料，采用特殊溶劑，在特定催化劑作用下，經(jīng)過亞胺化、氰胺取代、芳香化環(huán)合等反應(yīng)合成2-氨基-4，6- 二甲氧基嘧啶，產(chǎn)品純度大于99%，總收率最高達到77%以上，本發(fā)明的制備方法具有原料廉價易得、反應(yīng)無苛刻條件，操作簡單，三廢少，環(huán)境友好等特點，適合應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)。
背景技術(shù)：
嘧啶類化合物是一類重要的生物活性物質(zhì)，被廣泛應(yīng)用于殺蟲劑、除草劑、殺菌劑和醫(yī)藥中間體而倍受人們的 關(guān)注。磺酰脲類除草劑作為超高效的除草劑，是目前世界農(nóng)藥市場除草劑的主要品種，在2010年全球農(nóng)藥銷售額排前十位的農(nóng)藥品種中，有四個是磺酰脲類除草劑。2-氨基-4，6-二甲氧基嘧啶(ADMP)是這類優(yōu)秀嘧啶類化合物的代表之一，以其為中間體可以合成很多種農(nóng)藥，是超高效磺酰脲類除草劑煙喃磺隆(Nicosulfuron )、節(jié)喃石黃隆(Bensulfuron)、卩比卩密橫隆(Pyrazosulfuron )、唳卩密橫隆(Flazasulfuron)等 16個品種的中間體，我國作為磺酰脲除草劑及中間體的生產(chǎn)和出口大國，國外農(nóng)藥大公司如杜邦，石原，拜耳及先正達等，都在中國采購原藥及中間體進行加工或最后的原藥合成，國內(nèi)的磺酰脲原藥生產(chǎn)企業(yè)則主要通過購買關(guān)鍵中間體來進行生產(chǎn)，2-氨基-4，6- 二甲氧基嘧啶(ADMP)的每年需求量在4000 6000噸，市場需求旺盛。目前該化合物的生產(chǎn)主要集中在江蘇、山東兩省，共十多家廠商，但由于采用工藝較為落后，三廢量大，環(huán)境污染嚴重，都面臨停產(chǎn)、限產(chǎn)搬遷等問題，直接影響到市場供應(yīng)。因此，開發(fā)一種2-氨基-4，6- 二甲氧基嘧啶(ADMP)的綠色工藝，不僅具有顯著的環(huán)保意義，更能帶來不菲的經(jīng)濟回報。目前關(guān)于ADMP的合成報道有很多，主要集中于反應(yīng)條件的優(yōu)化；合成路線根據(jù)文獻報道，主要有以下三種:
其一:以丙二酸二甲(乙)酯和胍鹽為原料，經(jīng)過取代環(huán)合、氯化及甲氧基取代三步反應(yīng)合成(Xibei Daxue Xuebao, Ziran Kexueban, 32(2)，145-147, 2002; Youji Huaxue,23(1)， 106-109, 2003; Jingxi Yu Zhuanyong Huaxuepin,12(15), 11-12， 23, 2006)。該方法采用原料簡單易得，操作簡單，副反應(yīng)較少，成本較低，但是存在醇鈉用量較大、三廢量較多及叔胺類催化劑的回收套用不完善等問題。
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其二:以丙二酸二甲(乙)酯和硫脲為原料，經(jīng)過取代環(huán)合、甲基化、氧化成砜再氨基取代來制備(Jingxi Huagong Zhongjianti, 35(3)，9-10, 2005; Journal ofLabelled Compounds and Radiopharmaceuticals, 49(4)， 339-343, 2006; Nongyao,41(6)，15-18，2002)。該方法醇鈉用量少，并且避開了傳統(tǒng)的氯化步驟，三廢量大為減少，同時無需引入叔胺類催化劑，可以說很好的彌補了路線一的缺點，但是該路線長，總收率低，生產(chǎn)成本高，會使用毒性大的硫酸二甲酯，不具有路線競爭性。
權(quán)利要求
1.一種2-氨基-4，6- 二甲氧基嘧啶(ADMP)的制備方法，反應(yīng)如下:
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于所述步驟一中，溶劑可為甲醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、氯仿、1，2-二氯乙烷、甲基叔丁醚、1，4-二氧六環(huán)等中的一種、或兩種及兩種以上的混合溶劑，用量為丙二腈的3 5倍；催化劑Cat-1可為DCC、氧化鈣、氯化鈷、四氯化鈦、氯化鋯、氧化鋯、硝酸鉍等，用量為丙二腈質(zhì)量數(shù)的0.5 1.0% ;反應(yīng)可在-15 45°C的溫度范圍內(nèi)進行。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于所述步驟二中，緩沖溶液可為磷酸氫二鈉(磷酸氫二鉀、硼酸)/碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫銨、碳酸銨、碳酸鈉溶液；反應(yīng)可在5 10的PH范圍內(nèi)進行；反應(yīng)可在-20 60°C的溫度范圍內(nèi)進行。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于所述步驟三中，溶劑可為甲苯、氯苯、二甲苯、氯仿、乙酸乙酯，用量為氰基丙二酰亞胺二甲酯的6 10倍；催化劑Cat-2可為甲酸、乙酸、磷酸二氫鈉、硼酸、N，N-二甲基乙酰胺、吡啶，用量為氰基丙二酰亞胺二甲酯質(zhì)量數(shù)的0.5% 5%;反應(yīng)可在65 150°C的溫度范圍內(nèi)進行。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于所述步驟三中，重結(jié)晶溶劑可為乙酸乙酯、甲苯、氯苯、二 ￥苯。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶(ADMP)的制備方法，它是以丙二腈為原料，采用特殊溶劑，在特定催化劑作用下，經(jīng)過亞胺化、氰胺取代、芳香化環(huán)合等反應(yīng)，高收率合成高含量的2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶，所有的步驟無苛刻條件，操作簡單，三廢量少，對環(huán)境友好，具有顯著的社會效益和經(jīng)濟效益，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D239/52GK103159684SQ20111041605
公開日2013年6月19日 申請日期2011年12月14日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月14日
發(fā)明者凌云, 李永芳, 吳清來, 陳立柱, 殷巍 申請人:北京英力精化技術(shù)發(fā)展有限公司, 湖北匯達科技發(fā)展有限公司