專利名稱：加蘭他敏和力可拉敏的不對稱合成方法
技術領域：
本發(fā)明涉及結構復雜的天然產物的不對稱合成方法，具體涉及手性藥物加蘭他敏和力克拉敏的不對稱合成方法。
背景技術：
加蘭他敏(Galanthamine)是一種從石蒜科(Amaryllidaceae)植物如石蒜、夏水仙、雪花蓮等中分離得到的一種具有生物活性的四環(huán)生物堿。天然提取的加蘭他敏是一種具有左旋光性的手性化合物，是一種高度選擇性的強效的可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑，并對神經元煙堿受體構象具有很好的調節(jié)作用。它具有易耐受和無肝毒性等優(yōu)點。臨床廣泛用于阿爾茨海默病及重癥肌無力等疾病的治療，應用前景十分廣闊(Razay，G.； ffilcock, G. K. Expert Rev. Neurother. 2008,8,9 ；Yano, K. ；Koda, K. ；Ago, Y. ；et al. Br. J. Pharmacol. 2009，156，173)。加蘭他敏于2000年被歐盟批準后，先后在英國、愛爾蘭、我國和世界上20多個國家上市并臨床應用。力可拉敏(Lycoramine)同樣是從石蒜科植物如石蒜、夏水仙、雪花蓮等中分離得到的一種具有生物活性的四環(huán)生物堿，它是加蘭他敏的加氫產物，又叫二氫加蘭他敏(Dihydrogalanthamine)。力可拉敏(Lycoramine)也是一種可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑，其作用強度弱于加蘭他敏，但急性毒性比加蘭他敏小，主要用于治療骨髓灰質炎后遺癥性癱瘓、腦血管意外所致的偏癱、坐骨神經炎等。天然加蘭他敏 (Galanthamine)和力可拉敏(Lycoramine)的結構如下所示
權利要求
1. 一種加蘭他敏和力可拉敏的不對稱合成方法，其特征在于該方法如下反應式所示
2.根據權利要求1所述的方法，其特征在反應步驟一取代反應中，起始原料1與2和碳酸鉀為1 0. 5 1至1 2 3或起始原料1與2的鉀鹽為1 0. 5至1 2. 0 ；在 N，N-二甲基甲酰胺溶劑中發(fā)生取代反應，反應溫度為50°C至120°C，反應時間為4至12小時，得到化合物3。
3.根據權利要求1所述的方法，其特征在反應步驟二不對稱氫化反應中，化合物3 在l-20mol %叔丁醇鉀以及0. OOl-Imol %手性釕-雙膦/雙胺催化劑Ru-(S)-SDPs/(R, R)-DPEN)或其對映異構體Ru-(R)-SDP/(S，S)-DPEN)存在下在異丙醇溶劑中發(fā)生氫化反應，氫氣壓力為Ι-lOMPa，反應溫度為20-60°C，反應時間為1_10小時，得到光學活性的化合物4。
4.根據權利要求1所述的方法，其特征在反應步驟三和四氧化和烯化反應中，化合物4 與草酰氯，二甲亞砜和三乙胺為1 1 0.2 2至1 3 1 8，在二氯甲烷溶液中發(fā)生氧化反應，反應溫度為_78°C至室溫，反應時間為I-M小時，得到光學活性的化合物5 ；隨后，化合物5與 t0)2P(0)CH2C0占t和丁基鋰為1 :1:1-1:2: 2，在四氫呋喃溶劑中發(fā)生烯化反應，反應溫度為_78°C至室溫，反應時間3至12小時，得到化合物6。
5.根據權利要求1所述的方法，其特征在反應步驟五分子內還原Heck反應中，化合物6在lmol%至IOmol %鈀催化劑作用下，以及在甲酸和三乙胺(甲酸和三乙胺之比為 1 0. 5至1 2，用量為1化合物6的1倍至3倍)或甲酸鈉(用量為1化合物6的1倍至3倍)存在的條件下，在四氫呋喃溶劑中發(fā)生還原Heck反應，反應溫度為室溫至120°C， 反應時間為2至12小時，得到化合物7。
6.根據權利要求1所述的方法，其特征在反應步驟六酯的水解和酰胺形成反應中，化合物7在氫氧化鈉的甲醇和水溶液中水解，反應溫度為室溫至60°C，反應時間為1至10小時，得到相應的羧酸；隨后，所得羧酸與氯甲酸乙酯、三乙胺為1 1 1至1 2 3在氯仿溶液中發(fā)生成酐反應，反應溫度為-20至-10°C，反應時間為0. 5至4小時，得到相應的混合酸酐；最后往混合酸酐溶液中加入與酸酐的比值為1 1至1 5的甲胺溶液發(fā)生成酰胺反應，反應溫度為-20至室溫，反應時間為1至5小時，得到化合物8。
7.根據權利要求1所述的方法，其特征在反應步驟七Pictet-Spengler環(huán)化反應中， 化合物8與三氟乙酸和多聚甲醛為1 1 1至1 4 10，在1，2_ 二氯乙烷中發(fā)生 Pictet-Spengler環(huán)化反應，反應溫度為室溫至60°C，反應時間為5至10小時，得到化合物 9。
8.根據權利要求1所述的方法，其特征在反應步驟六酯的水解和酰胺形成反應中，化合物7在氫氧化鈉的甲醇和水溶液中水解，反應溫度為室溫至60°C，反應時間為1至10小時，得到相應的羧酸；隨后，所得羧酸與氯甲酸乙酯、三乙胺為1 1 1至1 2 3在氯仿溶液中發(fā)生成酐反應，反應溫度為-20至-10°C，反應時間為0. 5至4小時，得到相應的混合酸酐；最后往混合酸酐溶液中加入與酸酐的比值為1 1至1 5的甲胺溶液發(fā)生成酰胺反應，反應溫度為-20至室溫，反應時間為1至5小時，得到化合物8。
9.根據權利要求1所述的方法，其特征在反應步驟八和九或步驟十一和十二中的羰基和酰胺的還原反應中，化合物9或10先與三仲丁基硼氫化鋰(L-Selectride)為1 1 至1 2. 5，在四氫呋喃中發(fā)生還原反應，反應溫度為-78°C至0°C，反應時間為0.5小時至2小時，得到化合物10或12;隨后，化合物10或12與三乙氧基硅烷為1 1至1 6， 以5mol%至30mOl%醋酸鋅為催化劑在四氫呋喃溶液中發(fā)生酰胺的還原反應，反應溫度為室溫至60°C，反應時間為2小時至10小時，得到天然產物力可拉敏((-)-LyCOramine) 或加蘭他敏((-)-Galanthamine)及非天然力可拉敏((+)-Lycoramine)或加蘭他敏 ((+)-Galanthamine)。
10.根據權利要求1所述的方法，其特征在反應步驟十氧化成雙鍵反應中，化合物9與二甲基叔丁基三氟甲基磺酸酯(TBSOTf)和三乙胺為1 1 1至1 4 5，在二氯甲烷溶劑中發(fā)生成烯醇硅醚反應，反應溫度為-100°C至0°C，反應時間為2小時至6小時，得到相應的烯醇硅醚化合物；然后烯醇硅醚化合物與醋酸鈀和對苯醌為1 1 1至1 3 5，在乙腈中發(fā)生成雙鍵的反應，反應溫度為室溫至70°C，反應時間為1至3天，得到化合物11。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種加蘭他敏和力可拉敏的不對稱合成方法。采用易于通過文獻方法合成的α-芳氧基取代環(huán)己二酮單乙二醇縮酮為原料，經不對稱催化氫化、氧化、還原Heck反應等多步反應合成了手性藥物加蘭他敏(結構式I所示)和力可拉敏(結構式II所示)。該合成方法具有步驟簡便、收率高、成本低、直接得到光學活性產物等優(yōu)點，本發(fā)明適合規(guī)?；a手性藥物加蘭他敏和力可拉敏。
文檔編號C07D491/107GK102532149SQ201110418039
公開日2012年7月4日 申請日期2011年12月14日 優(yōu)先權日2011年12月14日
發(fā)明者周其林, 王立新, 謝建華, 陳繼強 申請人:南開大學