專利名稱：一種苯磺酸左旋氨氯地平的生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種苯磺酸左旋氨氯地平的生產(chǎn)方法，屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
本發(fā)明提供拆分消旋氨氯地平得到S-(-)-aml0dipine及苯磺酸左旋氨氯地平的生產(chǎn)方法。左旋氨氯地平(S-(-)-aml0dipine)是Pfizer公司研制的第三代二氫吡啶類鈣拮抗制劑，于1990年首先在英國上市，爾后相繼在歐、美、日上市，我國已批準(zhǔn)進(jìn)口。其抗高血壓效果甚佳，對心絞痛以及心衰等疾病也有很好的療效。與通常的鈣拮抗劑比較，具有不影響心肌收縮率，長效、副作用發(fā)生率低，不引起反射性心動過速等優(yōu)點。與左旋氨氯地平相比，其右旋異構(gòu)體(R-(+)-amlodipine)雖然缺乏鈣通道阻斷活性，但它是有效的平滑肌細(xì)胞移動抑制劑。他可用于治療動脈粥樣硬化，血管成形術(shù)后再狹窄和子宮內(nèi)膜異位。雖然氨氯地平兩個異構(gòu)體均具有良好的藥理活性，但現(xiàn)在的化學(xué)合成法僅能夠得到消旋的氨氯地平，因此對于得到的消旋氨氯地平進(jìn)行拆分分別得到兩個異構(gòu)體左旋氨氯地平和右旋異構(gòu)體成為一個亟待解決的問題。1984年已有文獻(xiàn)報道其拆分方法，1994年，輝瑞研究發(fā)展公司發(fā)明了用酒石酸鹽分離方式，進(jìn)行拆分左旋氨氯地平(W095/25722)，產(chǎn)品的其光學(xué)純度(>99%)和收率都很高。該方法局限于的關(guān)鍵是利用酒石酸作為手性拆分試劑，利用二甲亞砜(DMSO)作為手性助劑。2003年，張喜田發(fā)明了利用酒石酸作為拆分劑，氘代二甲亞砜(DMS0-d6)作為手性助劑的拆分方法(CN 1100038C)，可以同時得到氨氯地平的兩個異構(gòu)體。但該方法中氘代二甲亞砜(DMS0-d6)價格非常高昂，且氘代試劑具有很大的毒性，在制藥工業(yè)上禁止使用，因此不具有任何的工業(yè)應(yīng)用前景。2005年，由揚子江藥業(yè)集團(tuán)上海海尼藥業(yè)有限公司王濤等人發(fā)明的專利(CN 100532358C)指出利用D-酒石酸作為拆分劑，N-甲基吡咯烷酮作為手性助劑，可以同時得到氨氯地平的兩個異構(gòu)體。但是這兩個原料價格較貴，生產(chǎn)成本高昂。2009年，由南昌弘益科技有限公司的穆正義等人發(fā)明的專利苯磺酸左旋氨氯地平的生產(chǎn)方法(CN 100591670C)中提到了用N，N-二甲基甲酰胺(DMF)做手性助劑，L-酒石酸做拆分劑進(jìn)行拆分，根據(jù)本人進(jìn)行試驗證明，得到的苯磺酸左旋氨氯地平光學(xué)純度只能達(dá)到達(dá)到85%，效果很差，而且步數(shù)繁長，生產(chǎn)成本高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的發(fā)明目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足之處，提供一種苯磺酸左旋氨氯地平的生產(chǎn)方法。本發(fā)明的苯磺酸左旋氨氯地平的生產(chǎn)方法，包括如下步驟
1)以結(jié)構(gòu)式如式I所示的R，S-氨氯地平與拆分劑為原料，在水和有機(jī)溶劑的混合溶液中進(jìn)行反應(yīng)，得到中間體1;
權(quán)利要求
1. 一種苯磺酸左旋氨氯地平的生產(chǎn)方法，其特征在于，包括如下步驟 1)以結(jié)構(gòu)式如式I所示的R，S-氨氯地平與拆分劑為原料，在水和有機(jī)溶劑的混合溶液中進(jìn)行反應(yīng)，得到中間體1;式I2)在水和有機(jī)溶劑的混合溶液中，中間體1與苯磺酸直接反應(yīng)得到苯磺酸左旋氨氯地平，其中，所說的步驟1)中的拆分劑選自L-酒石酸或D-酒石酸，有機(jī)溶劑選自酰胺； 所述的R，S-氨氯地平與拆分劑的摩爾比是(1-5) :1，所述的有機(jī)溶劑與水的體積比是 (1-10) :1 ；所說的步驟2)中的有機(jī)溶劑為異丙醇。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的苯磺酸左旋氨氯地平的生產(chǎn)方法，其特征在于，所說的步驟 1)中的有機(jī)溶劑選自N，N- 二甲基甲酰胺或N，N- 二甲基乙酰胺。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的苯磺酸左旋氨氯地平的生產(chǎn)方法，其特征在于， 所說的步驟1)中的中間體1為S-(-)-氨氯地平-L-酒石酸鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的苯磺酸左旋氨氯地平的生產(chǎn)方法，其特征在于， 所述的步驟2)中水和異丙醇的體積比為(1-10) :1。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任意一種苯磺酸左旋氨氯地平的生產(chǎn)方法，其特征在于，包括如下步驟OR, S-氨氯地平與L-酒石酸分別溶解于N，N- 二甲基甲酰胺和水的混合溶液中，將 L-酒石酸的混合溶液滴加入R，S-氨氯地平的混合溶液中，室溫攪拌50分鐘，加入晶種，繼續(xù)攪拌4小時，減壓過濾，得到白色固體用冷丙酮洗滌，真空干燥10小時得S-(-)_氨氯地平-L-酒石酸鹽；2)干燥后得到的S-(-)-氨氯地平-L-酒石酸鹽直接溶解于水和異丙醇混合溶液中，加入苯磺酸水溶液，攪拌析晶，減壓過濾，用水洗滌后干燥，即得苯磺酸左旋氨氯地平固體。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種苯磺酸左旋氨氯地平的生產(chǎn)方法，包括如下步驟1)以結(jié)構(gòu)式如式Ⅰ所示的R,S-氨氯地平與拆分劑為原料，在水和有機(jī)溶劑的混合溶液中進(jìn)行反應(yīng)，得到中間體1；2)在水和有機(jī)溶劑的混合溶液中，中間體1與苯磺酸直接反應(yīng)得到苯磺酸左旋氨氯地平，其中，所說的步驟1)中的拆分劑選自L-酒石酸或D-酒石酸。本發(fā)明的方法采用更便宜的酒石酸作拆分劑，一定比例的水和有機(jī)溶劑作為手性助劑，得到的左旋氨氯地平酒石酸鹽的光學(xué)純度可以達(dá)到99.9%，不需要水解，直接和苯磺酸反應(yīng)即可得到苯磺酸左旋氨氯地平，并且收率和晶體形式非常好。因此具有更好的工業(yè)應(yīng)用前景。
文檔編號C07D211/90GK102516159SQ20111041898
公開日2012年6月27日 申請日期2011年12月15日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月15日
發(fā)明者馮建鵬, 居斌, 林毅陽, 祝傳寶, 胡玉璽, 路顯峰, 陸良喆, 馬立金 申請人:揚子江藥業(yè)集團(tuán)江蘇海慈生物藥業(yè)有限公司