專利名稱：一種制備2,4,5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物中間體合成領(lǐng)域，具體涉及一種制備2，4，5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽的方法。
背景技術(shù)：
2，4，5_三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽(TAHMS)是合成廣譜抗病毒藥阿昔韋洛 (acyclovir)及抗貧血藥葉酸(folic acid)的重要中間體。其制備過程中大致可以分為以下幾步(邵偉清，毛宏偉.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志， 2002,33(12) 579) (1)成環(huán)。如以腈基乙酸甲酯與硝酸胍在醇鈉催化下成環(huán)生成2，4-二氨基-6-羥基嘧啶；(2)亞硝化。用NaN02/HCl試劑將2，4- 二氨基-6-羥基嘧啶的5位亞硝化，得到2，4- 二氨基-5-亞硝基-6-羥基嘧啶；( 氫化。將亞硝基還原為氨基；(4)成鹽。用硫酸鹽酸化，得到2，4，5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽結(jié)晶，如下式所示。
權(quán)利要求
1.一種制備2，4，5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽的方法，以經(jīng)過亞硝化步驟得到的2， 4- 二氨基-5-亞硝基-6-羥基嘧啶為原料，經(jīng)催化加氫后，再經(jīng)硫酸酸化制得2，4，5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽；其特征在于，所述的催化加氫在中性條件下進行，具體過程如下以2，4- 二氨基-5-亞硝基-6-羥基嘧啶為原料，在含有表面活性劑的水溶劑中分散形成中性懸濁液，然后，在催化劑存在的條件下，并在氮氣保護下，向反應釜中通入氫氣進行加氫還原反應，所述加氫還原反應的反應條件為溫度40-60°C，壓力l_5MPa，反應時間2-6 小時；其中，所述的表面活性劑為十二烷基苯磺酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、吐溫80、Span 80 中至少一種，所述表面活性劑的質(zhì)量為2，4_ 二氨基-5-亞硝基-6-羥基嘧啶的質(zhì)量的 0. 1-2%。
2.如權(quán)利要求1所述的制備2，4，5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽的方法，其特征在于， 所述的催化劑采用骨架鎳、鈀碳或鉬碳。
3.如權(quán)利要求2所述的制備2，4，5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽的方法，其特征在于， 所述的鈀碳的質(zhì)量為2，4- 二氨基-5-亞硝基-6-羥基嘧啶的質(zhì)量的1_7%。
4.如權(quán)利要求2所述的制備2，4，5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽的方法，其特征在于， 所述的骨架鎳的質(zhì)量為2，4_ 二氨基-5-亞硝基-6-羥基嘧啶的質(zhì)量的1-20%。
5.如權(quán)利要求1 4任一所述的制備2，4，5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽的方法，其特征在于，所述的硫酸酸化過程如下加氫還原反應結(jié)束后，在反應的懸混液中加入2mol · Γ1的鹽酸溶液調(diào)ρΗ值至3-4 之間，充分攪拌后過濾分離，濾液加入2mol · Γ1的硫酸溶液調(diào)ρΗ值至1-2之間，靜置 30-60min,析出結(jié)晶，過濾后干燥濾餅即得2，4，5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽成品。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種制備2，4，5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽的方法，以經(jīng)過亞硝化步驟得到的2，4-二氨基-5-亞硝基-6-羥基嘧啶為原料，在含有表面活性劑的水溶劑中分散后在中性條件下進行催化加氫，再經(jīng)硫酸酸化制得2，4，5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽。本發(fā)明可大大減少酸堿用量、降低生產(chǎn)成本、提高終產(chǎn)物收率和純度的效果，是一種更為經(jīng)濟，綠色環(huán)保的清潔工藝。
文檔編號C07D239/50GK102399194SQ20111042639
公開日2012年4月4日 申請日期2011年12月19日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月19日
發(fā)明者林志毅, 賀曉東, 魏作君 申請人:浙江大學