專利名稱：一種制備硝酸異康唑的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥化工領(lǐng)域，特別涉及一種硝酸異康唑的制備方法。
背景技術(shù)：
硝酸異康唑(結(jié)構(gòu)式1，Isoconazole Nitrate，化學(xué)名為1_[2_(2，4_ 二氯苯基)-2-[(2，6-二氯苯基)甲氧基]乙基]-IH-咪唑硝酸鹽，是一種廣譜的抗真菌用藥。式 1
硝酸異康唑與其它咪唑類衍生物一樣，主要是通過競爭性抑制細(xì)胞色素P450酶的 14 α -去甲基化酶而產(chǎn)生抑制或滅殺真菌的作用，這種酶促使羊毛留醇轉(zhuǎn)化為麥角固醇，而后者是真菌細(xì)胞壁合成所必須的，從而導(dǎo)致真菌膜通透性和膜上多種酶活性的改變。硝酸異康唑能夠殺滅或者抑制白色念珠菌(白色念珠菌屬)、紅色毛癬菌、須癬毛癬菌、絮狀表皮菌、犬小孢子菌、馬拉色菌屬(馬拉色菌)、曲霉菌、土壤絲菌和鏈球菌等。其在體外也具有廣譜抗菌活性，對皮膚癬菌、致病性酵母菌、絲狀真菌和革蘭氏陽性菌都有抑制或殺滅作用。研究人員比較抗真菌藥物如氯康唑、硫康唑、布康唑、硝酸異康唑、芬替康唑、二性霉素、氟胞嘧啶、益康唑、咪康唑和酮康唑的體外抗真菌活性，結(jié)果表明，硝酸異康唑是最有活性的唑類藥物，其次是布康唑和硫康唑，
關(guān)于硝酸異康唑的制備方法，Erik Fred Godefroi等在美國專利US3717655 A中進(jìn)行了描述以2，4-二氯苯乙酮為初始原料，在回流的甲醇中，滴加液溴，先將苯乙酮的α位溴化，滴加完畢后，反應(yīng)液用冰浴降溫，然后向反應(yīng)液中投入咪唑，進(jìn)行N-烷基化反應(yīng)，反應(yīng)完畢，旋干溶劑，得到2，4-二氯-2-(咪唑基)苯乙酮，再經(jīng)硼氫化鈉還原為1- ，4-二氯苯基)-2-氯-乙醇，最后在無水的苯和二甲基甲酰胺混合液中，用氫化鈉做強(qiáng)堿，與2，6- 二氯氯芐成醚，最后在溶劑中滴加硝酸成鹽得到產(chǎn)物。在反應(yīng)過程中，需要用液溴溴化，液溴的毒性很大，污染也比較嚴(yán)重；采用硼氫化鈉做還原劑，相對價(jià)格比較貴；采用無水苯和二甲基甲酰胺做混合溶劑，成本高，毒性很大，而且用氫化鈉做強(qiáng)堿，比較危險(xiǎn)，工業(yè)上比較難操作，而且相對成本也比較高；整個(gè)制備路線操作繁瑣，條件比較苛刻，而且收率只有15%， 難以工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的在于克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺點(diǎn)，提供一種制備硝酸異康唑的方法，該方法環(huán)境友好、成本低、工業(yè)簡單、收率高。本發(fā)明提供一種制備硝酸異康唑的方法，包括下述步驟(具體見圖1)
(1)在有機(jī)溶劑中，于25 75°C下，三氯苯乙酮經(jīng)還原劑的催化，反應(yīng)4 10小時(shí)后， 得到1- (2，4- 二氯苯基)-2-氯-乙醇；
⑵所述1- (2，4-二氯苯基)-2-氯-乙醇在40 80°C下，在兩相溶液中，在催化劑作用下，與咪唑反應(yīng)4 11小時(shí)，然后將反應(yīng)后的混合物分液，取有機(jī)相用水洗，冷卻至-10 0°C，析出晶體，再重結(jié)晶，得到1-[2_ (2，4_ 二氯苯基)-2-羥基乙基]咪唑；
(3)所述1-[2- (2，4-二氯苯基)-2-羥基乙基]咪唑在40 80°C下，在兩相溶液中， 在催化劑作用下，與2，6- 二氯氯芐反應(yīng)2 8小時(shí)，然后將反應(yīng)后的混合物分液，取有機(jī)相用水洗，向有機(jī)相中滴加稀硝酸，析出晶體，再重結(jié)晶，即得硝酸異康唑晶體。步驟1中，所述還原劑是異丙醇鋁或雷尼鎳，優(yōu)選異丙醇鋁。所述三氯苯乙酮與異丙醇鋁的摩爾比為1 4 :1，優(yōu)選摩爾比為2.觀1。步驟1中，所述的有機(jī)溶劑是異丙醇或甲醇。步驟2中，所述兩相溶液是甲苯和水的兩相溶液，且甲苯與水的體積比為1. 8 5:1。步驟3中，所述兩相溶液是甲苯和水的兩相溶液，且甲苯與水的體積比為3 5 1。步驟2和3中，所述催化劑均采用一種堿性催化劑和一種相轉(zhuǎn)移催化劑，所述堿性催化劑為氫氧化鈉和碳酸鈉，所述相轉(zhuǎn)移催化劑為三乙基芐基氯化銨和四丁基溴化銨。步驟2和3中，所述重結(jié)晶中使用的溶劑為95%乙醇或無水乙醇。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下優(yōu)點(diǎn)和效果
⑴本發(fā)明的反應(yīng)條件比較溫和，操作簡單，收率較現(xiàn)有技術(shù)明顯提高，可達(dá)到49%左
右ο⑵采用的原料價(jià)格低廉，無需使用液溴、硼氫化鈉、氫化鈉等比較危險(xiǎn)、污染嚴(yán)重、價(jià)格比較貴的反應(yīng)試劑，降低了產(chǎn)品成本，提高了生產(chǎn)的可操作性，且產(chǎn)品純度高，滿足市場的需求。⑶沒有使用無水的苯和二甲基甲酰胺作為溶劑，而采用甲苯和水的兩相體系，降低了試劑的條件使用條件以及毒性，方便了反應(yīng)的后續(xù)操作。


圖1是制備硝酸異康唑的具體反應(yīng)步驟示意圖。圖中
式X為三氯苯乙酮；
式2是1- (2，4- 二氯苯基)-2-氯-乙醇；
式3是1-[2- (2，4-二氯苯基)-2-羥基乙基]咪唑；
式1為硝酸異康唑，1-[2-(2，4_ 二氯苯基)-2-[(2，6_ 二氯苯基)甲氧基]乙基]-IH-咪唑硝酸鹽。
具體實(shí)施方案下面結(jié)合實(shí)例對本發(fā)明做進(jìn)一步詳細(xì)的描述，但本發(fā)明的實(shí)施方式不限于此。
實(shí)施例1
在帶機(jī)械攪拌、回流冷凝管的2000mL三口反應(yīng)瓶中，加入三氯苯乙酮200g(0. 89mol), 異丙醇1200mL和異丙醇鋁80g(0. 39mol)，攪拌，加熱至75°C反應(yīng)7小時(shí)。停止反應(yīng)，將反應(yīng)瓶中的反應(yīng)液減壓濃縮至油狀，得到1_(2，4- 二氯苯基)-2-氯-乙醇。將1-(2,4-二氯苯基)-2-氯-乙醇、水200mL、氫氧化鈉315g、甲苯IOOOmL、 咪唑106g (1. 56mol)和三乙基芐基氯化銨32g依次投到反應(yīng)瓶中，在60°C保溫反應(yīng)7小時(shí)后，停止反應(yīng)，將反應(yīng)后的混合物分液，取有機(jī)相水洗，然后冷卻至0°C，析出晶體，然后過濾，濾餅用95%乙醇重結(jié)晶，得到1-[2_ (2，4_ 二氯苯基)-2-羥基乙基]咪唑。將1-[2- (2，4-二氯苯基)-2-羥基乙基]咪唑、水360 mL和氫氧化鈉^Og,甲苯1100 mL、三乙基芐基氯化銨15. 5g(0. 07mol)和2，6-二氯氯芐124. 5g (0. 64mol)，投入反應(yīng)瓶中，加熱至60°C反應(yīng)4小時(shí)，停止反應(yīng)，然后將反應(yīng)后的混合物分液，取有機(jī)相水洗 2次，向有機(jī)相中緩慢滴加稀硝酸，析出淡黃色晶體，將晶體用95%乙醇重結(jié)晶，得到白色顆粒狀晶體即硝酸異康唑。產(chǎn)量為210. 5g，產(chǎn)率為49. 1%。實(shí)施例2
在2000mL反應(yīng)釜中，加入三氯苯乙酮200g (0. 89mol),甲醇IOOOmL和雷尼鎳 20g(10%wt)，加壓至IMPa，25°C反應(yīng)4小時(shí)，停止反應(yīng)，將反應(yīng)瓶中的反應(yīng)液減壓濃縮至油狀，得到1- (2，4- 二氯苯基)-2-氯-乙醇。將142,4-二氯苯基)-2-氯-乙醇、水200mL、氫氧化鈉、甲苯900mL、 咪唑98g (1. 44mol)和三乙基芐基氯化銨30g依次投到反應(yīng)瓶中，在60°C保溫反應(yīng)7小時(shí)后，停止反應(yīng)，將反應(yīng)后的混合物分液，取有機(jī)相水洗，然后冷卻至_5°C，析晶，然后過濾，濾餅用95%乙醇重結(jié)晶，得到1-[2- (2，4-二氯苯基)-2-羥基乙基]咪唑。將1-[2- (2，4-二氯苯基)-2-羥基乙基]咪唑、水330 mL和氫氧化鈉257g，甲苯1000 mL、三乙基芐基氯化銨14. 2g(0. 06mol)和2，6-二氯氯芐114. 5g (0. 59mol)，投入反應(yīng)瓶中，加熱至60°C反應(yīng)4小時(shí)，停止反應(yīng)，然后將反應(yīng)后的混合物分液，取有機(jī)相水洗 2次，向有機(jī)相中緩慢滴加稀硝酸，析出淡黃色晶體，晶體用95%乙醇重結(jié)晶，得到白色顆粒狀晶體即硝酸異康唑。產(chǎn)量為193. 5g，產(chǎn)率為45. 1%。實(shí)施案例3
在帶機(jī)械攪拌、回流冷凝管的2000mL三口反應(yīng)瓶中，加入三氯苯乙酮200g(0. 89mol), 異丙醇1200mL和異丙醇鋁80g(0.39mol)，攪拌，加熱至75°C反應(yīng)7小時(shí)。停止反應(yīng)，將反應(yīng)瓶中的反應(yīng)液減壓濃縮至油狀，得到1_(2，4- 二氯苯基)-2-氯-乙醇。將1-(2,4-二氯苯基)-2-氯-乙醇、水500mL、碳酸鈉835g、甲苯IOOOmL、咪唑106g (1. 56mol)和四丁基溴化銨45. 3g依次投到反應(yīng)瓶中，在60°C保溫反應(yīng)7小時(shí)后， 停止反應(yīng)，將反應(yīng)后的混合物分液，取有機(jī)相水洗，然后冷卻至-io°c，析晶，然后過濾，濾餅用95%乙醇重結(jié)晶，得到1-[2- (2，4-二氯苯基)-2-羥基乙基]咪唑。將1-[2- (2，4_ 二氯苯基)-2-羥基乙基]咪唑、水450mL和碳酸鈉618g，甲苯 1350 mL、四丁基溴化銨 18. 2g(0. 06mol)和 2，6-二氯氯芐 103. 3g (0. 53mol)，投入反應(yīng)瓶中，加熱至60V反應(yīng)4小時(shí)，停止反應(yīng)，然后將反應(yīng)后的混合物分液，取有機(jī)相用水洗2次， 向有機(jī)相中緩慢滴加稀硝酸，析出淡黃色晶體，晶體用95%乙醇重結(jié)晶，得到白色顆粒狀晶體即硝酸異康唑。產(chǎn)量為174. 7g，產(chǎn)率為40. 7%。
實(shí)施案例4
在2000mL反應(yīng)釜中，加入三氯苯乙酮200g (0. 89mol),甲醇IOOOmL和雷尼鎳 20g(10%wt)，加壓至IMPa，25°C反應(yīng)4小時(shí)，停止反應(yīng)，將反應(yīng)瓶中的反應(yīng)液減壓濃縮至油狀，得到1- (2，4- 二氯苯基)-2-氯-乙醇。將1-(2,4-二氯苯基)-2-氯-乙醇、水500mL、碳酸鈉781g、甲苯900mL、咪唑98g (1. 44mol)和四丁基溴化銨42. 5g依次投到反應(yīng)瓶中，在60°C保溫反應(yīng)7小時(shí)后，停止反應(yīng)，將反應(yīng)后的混合物分液，取有機(jī)相用水洗，然后冷卻至0°C，析晶，然后過濾，濾餅用 95%乙醇重結(jié)晶，得到1-[2- (2，4-二氯苯基)-2-羥基乙基]咪唑。將1-[2- (2，4-二氯苯基)-2-羥基乙基]咪唑、水420 mL和碳酸鈉551g，甲苯 1260 mL、四丁基溴化銨16. 3g(0. 05mol)和2，6-二氯氯芐92. 7g(0. 47mol)，投入反應(yīng)瓶中，加熱至60V反應(yīng)4小時(shí)，停止反應(yīng)，然后將反應(yīng)后的混合物分液，取有機(jī)相用水洗2次， 向有機(jī)相中緩慢滴加稀硝酸，析出淡黃色晶體，晶體用95%乙醇重結(jié)晶，得到白色顆粒狀晶體即硝酸異康唑。產(chǎn)量為156. 7g，產(chǎn)率為36. 7%。實(shí)施案例5
在帶機(jī)械攪拌、回流冷凝管的2000mL三口反應(yīng)瓶中，加入三氯苯乙酮200g(0. 89mol), 異丙醇1200mL和異丙醇鋁80g(0. 39mol)，攪拌，加熱至50°C反應(yīng)10小時(shí)。停止反應(yīng)，將反應(yīng)瓶中的反應(yīng)液減壓濃縮至油狀，得到1_(2，4- 二氯苯基)-2-氯-乙醇。將142,4-二氯苯基)-2-氯-乙醇、水19;3mL、氫氧化鈉302g、甲苯96%iL、 咪唑102g (1.54mol)和三乙基芐基氯化銨31g依次投到反應(yīng)瓶中，在60°C保溫反應(yīng)7小時(shí)后，停止反應(yīng)，將反應(yīng)后的混合物分液，取有機(jī)相用水洗，然后冷卻至0°C，析出晶體，然后過濾，濾餅用95%乙醇重結(jié)晶，得到1-[2_ (2，4-二氯苯基)-2-羥基乙基]咪唑。將1-[2- (2，4-二氯苯基)-2-羥基乙基]咪唑、水；347 mL和氫氧化鈉270g，甲苯1060 mL、三乙基芐基氯化銨15. 0g(0. 06mol)和2，6-二氯氯芐120. Og (0. 61mol)，投入反應(yīng)瓶中，加熱至60°C反應(yīng)4小時(shí)，停止反應(yīng)，然后將反應(yīng)后的混合物分液，取有機(jī)相用水洗2次，向有機(jī)相中緩慢滴加稀硝酸，析出淡黃色晶體，將晶體用95%乙醇重結(jié)晶，得到白色顆粒狀晶體即硝酸異康唑。產(chǎn)量為202. 9g，產(chǎn)率為47. 3%。實(shí)施例6
在帶機(jī)械攪拌、回流冷凝管的2000mL三口反應(yīng)瓶中，加入三氯苯乙酮200g(0. 89mol), 異丙醇1200mL和異丙醇鋁80g(0.39mol)，攪拌，加熱至75°C反應(yīng)7小時(shí)。停止反應(yīng)，將反應(yīng)瓶中的反應(yīng)液減壓濃縮至油狀，得到1_(2，4- 二氯苯基)-2-氯-乙醇。將142,4-二氯苯基)-2-氯-乙醇、水200mL、氫氧化鈉315g、甲苯IOOOmL 、咪唑106g (1. 56mol)和三乙基芐基氯化銨32g依次投到反應(yīng)瓶中，在40°C保溫反應(yīng)11 小時(shí)后，停止反應(yīng)，將反應(yīng)后的混合物分液，取有機(jī)相用水洗，然后冷卻至0°C，析出晶體，然后過濾，濾餅用95%乙醇重結(jié)晶，得到1-[2_ (2，4_ 二氯苯基)-2-羥基乙基]咪唑。將1-[2- (2，4_ 二氯苯基)-2-羥基乙基]咪唑、水324mL和氫氧化鈉252g，甲苯990 mL、三乙基芐基氯化銨14. 0g(0. 06mol)和2，6-二氯氯芐112. Ig (0. 58mol),投入反應(yīng)瓶中，加熱至60°C反應(yīng)4小時(shí)，停止反應(yīng)，然后將反應(yīng)后的混合物分液，取有機(jī)相用水洗 2次，向有機(jī)相中緩慢滴加稀硝酸，析出淡黃色晶體，將晶體用95%乙醇重結(jié)晶，得到白色顆粒狀晶體即硝酸異康唑。產(chǎn)量為188. 4g，產(chǎn)率為43. 9%。
實(shí)施例7
在帶機(jī)械攪拌、回流冷凝管的2000mL三口反應(yīng)瓶中，加入三氯苯乙酮200g(0. 89mol), 異丙醇1200mL和異丙醇鋁80g(0. 39mol)，攪拌，加熱至75°C反應(yīng)7小時(shí)。停止反應(yīng)，將反應(yīng)瓶中的反應(yīng)液減壓濃縮至油狀，得到1_(2，4- 二氯苯基)-2-氯-乙醇。將142,4-二氯苯基)-2-氯-乙醇、水200mL、氫氧化鈉315g、甲苯IOOOmL、 咪唑106g (1. 56mol)和三乙基芐基氯化銨32g依次投到反應(yīng)瓶中，在80°C保溫反應(yīng)4小時(shí)后，停止反應(yīng)，將反應(yīng)后的混合物分液，取有機(jī)相用水洗，然后冷卻至0°C，析出晶體，然后過濾，濾餅用95%乙醇重結(jié)晶，得到1-[2_ (2，4_ 二氯苯基)-2-羥基乙基]咪唑。將1-[2- (2，4-二氯苯基)-2-羥基乙基]咪唑、水；342 mL和氫氧化鈉洸6g，甲苯1045mL、三乙基芐基氯化銨14. 7g(0. 06mol)和2，6-二氯氯芐118. 3g(0. 61mol),投入反應(yīng)瓶中，加熱至60°C反應(yīng)4小時(shí)，停止反應(yīng)，然后將反應(yīng)后的混合物分液，取有機(jī)相用水洗 2次，向有機(jī)相中緩慢滴加稀硝酸，析出淡黃色晶體，將晶體用95%乙醇重結(jié)晶，得到白色顆粒狀晶體即硝酸異康唑。產(chǎn)量為198. 9g，產(chǎn)率為46. 8%。實(shí)施例8
在帶機(jī)械攪拌、回流冷凝管的2000mL三口反應(yīng)瓶中，加入三氯苯乙酮200g(0. 89mol), 異丙醇1200mL和異丙醇鋁80g(0. 39mol)，攪拌，加熱至75°C反應(yīng)7小時(shí)。停止反應(yīng)，將反應(yīng)瓶中的反應(yīng)液減壓濃縮至油狀，得到1_(2，4- 二氯苯基)-2-氯-乙醇。將142,4-二氯苯基)-2-氯-乙醇、水200mL、氫氧化鈉315g、甲苯IOOOmL、 咪唑106g (1. 56mol)和三乙基芐基氯化銨32g依次投到反應(yīng)瓶中，在60°C保溫反應(yīng)7小時(shí)后，停止反應(yīng)，將反應(yīng)后的混合物分液，取有機(jī)相用水洗，然后冷卻至0°C，析出晶體，然后過濾，濾餅用95%乙醇重結(jié)晶，得到1-[2_ (2，4_ 二氯苯基)-2-羥基乙基]咪唑。將1-[2- (2，4-二氯苯基)-2-羥基乙基]咪唑、水360 mL和氫氧化鈉^Og,甲苯1100 mL、三乙基芐基氯化銨15. 5g(0. 07mol)和2，6-二氯氯芐124. 5g (0. 64mol)，投入反應(yīng)瓶中，加熱至40°C反應(yīng)8小時(shí)，停止反應(yīng)，然后將反應(yīng)后的混合物分液，取有機(jī)相用水洗2次，向有機(jī)相中緩慢滴加稀硝酸，析出淡黃色晶體，將晶體用95%乙醇重結(jié)晶，得到白色顆粒狀晶體即硝酸異康唑。產(chǎn)量為195. 8g，產(chǎn)率為45. 7%。實(shí)施例9
在帶機(jī)械攪拌、回流冷凝管的2000mL三口反應(yīng)瓶中，加入三氯苯乙酮200g(0. 89mol), 異丙醇1200mL和異丙醇鋁80g(0. 39mol)，攪拌，加熱至75°C反應(yīng)7小時(shí)。停止反應(yīng)，將反應(yīng)瓶中的反應(yīng)液減壓濃縮至油狀，得到1_(2，4- 二氯苯基)-2-氯-乙醇。將1-(2,4-二氯苯基)-2-氯-乙醇、水200mL、氫氧化鈉315g、甲苯IOOOmL、 咪唑106g (1. 56mol)和三乙基芐基氯化銨32g依次投到反應(yīng)瓶中，在60°C保溫反應(yīng)7小時(shí)后，停止反應(yīng)，將反應(yīng)后的混合物分液，取有機(jī)相用水洗，然后冷卻至0°C，析出晶體，然后過濾，濾餅用95%乙醇重結(jié)晶，得到1-[2_ (2，4_ 二氯苯基)-2-羥基乙基]咪唑。將1-[2- (2，4-二氯苯基)-2-羥基乙基]咪唑、水360 mL和氫氧化鈉^Og,甲苯1100 mL、三乙基芐基氯化銨15. 5g(0. 07mol)和2，6-二氯氯芐124. 5g (0. 64mol)，投入反應(yīng)瓶中，加熱至80°C反應(yīng)2小時(shí)，停止反應(yīng)，然后將反應(yīng)后的混合物分液，取有機(jī)相用水洗2次，向有機(jī)相中緩慢滴加稀硝酸，析出淡黃色晶體，將晶體用95%乙醇重結(jié)晶，得到白色顆粒狀晶體即硝酸異康唑。產(chǎn)量為197. 9g，產(chǎn)率為46. H
實(shí)施例10
在帶機(jī)械攪拌、回流冷凝管的2000mL三口反應(yīng)瓶中，加入三氯苯乙酮200g(0. 89mol), 異丙醇1200mL和異丙醇鋁80g(0. 39mol)，攪拌，加熱至75°C反應(yīng)7小時(shí)。停止反應(yīng)，將反應(yīng)瓶中的反應(yīng)液減壓濃縮至油狀，得到1_(2，4- 二氯苯基)-2-氯-乙醇。將142,4-二氯苯基)-2-氯-乙醇、水200mL、氫氧化鈉315g、甲苯IOOOmL、 咪唑106g (1. 56mol)和三乙基芐基氯化銨32g依次投到反應(yīng)瓶中，在60°C保溫反應(yīng)7小時(shí)后，停止反應(yīng)，將反應(yīng)后的混合物分液，取有機(jī)相用水洗，然后冷卻至0°C，析出晶體，然后過濾，濾餅用95%乙醇重結(jié)晶，得到1-[2_ (2，4_ 二氯苯基)-2-羥基乙基]咪唑。將1-[2- (2，4-二氯苯基)-2-羥基乙基]咪唑、水360 mL和氫氧化鈉^Og,甲苯1100 mL、三乙基芐基氯化銨15. 5g(0. 07mol)和2，6-二氯氯芐124. 5g (0. 64mol)，投入反應(yīng)瓶中，加熱至60°C反應(yīng)4小時(shí)，停止反應(yīng)，然后將反應(yīng)后的混合物分液，取有機(jī)相用水洗2次，向有機(jī)相中緩慢滴加稀硝酸，析出淡黃色晶體，將晶體用無水乙醇重結(jié)晶，得到白色顆粒狀晶體即硝酸異康唑。產(chǎn)量為193. 7g，產(chǎn)率為45.實(shí)施例11
在帶機(jī)械攪拌、回流冷凝管的2000mL三口反應(yīng)瓶中，加入三氯苯乙酮200g(0. 89mol), 異丙醇1200mL和異丙醇鋁80g(0. 39mol)，攪拌，加熱至75°C反應(yīng)7小時(shí)。停止反應(yīng)，將反應(yīng)瓶中的反應(yīng)液減壓濃縮至油狀，得到1_(2，4- 二氯苯基)-2-氯-乙醇。將142,4-二氯苯基)-2-氯-乙醇、水200mL、氫氧化鈉315g、甲苯IOOOmL、 咪唑106g (1. 56mol)和三乙基芐基氯化銨32g依次投到反應(yīng)瓶中，在60°C保溫反應(yīng)7小時(shí)后，停止反應(yīng)，將反應(yīng)后的混合物分液，取有機(jī)相用水洗，然后冷卻至0°C，析出晶體，然后過濾，濾餅用無水乙醇重結(jié)晶，得到1-[2- (2，4_ 二氯苯基)-2-羥基乙基]咪唑。將1-[2- (2，4-二氯苯基)-2-羥基乙基]咪唑、水306 mL和氫氧化鈉238g，甲苯935 mL、三乙基芐基氯化銨13. 2g(0. 06mol)和2，6-二氯氯芐105. 8g (0. 54mol),投入反應(yīng)瓶中，加熱至60°C反應(yīng)4小時(shí)，停止反應(yīng)，然后將反應(yīng)后的混合物分液，取有機(jī)相用水洗 2次，向有機(jī)相中緩慢滴加稀硝酸，析出淡黃色晶體，將晶體用95%乙醇重結(jié)晶，得到白色顆粒狀晶體即硝酸異康唑。產(chǎn)量為178. 9g，產(chǎn)率為41. 7%。實(shí)施例12
在帶機(jī)械攪拌、回流冷凝管的2000mL三口反應(yīng)瓶中，加入三氯苯乙酮200g(0. 89mol), 異丙醇1200mL和異丙醇鋁182.6g(0.89mol)，攪拌，加熱至75°C反應(yīng)7小時(shí)。停止反應(yīng)，將反應(yīng)瓶中的反應(yīng)液減壓濃縮至油狀，得到1-0，4- 二氯苯基)-2-氯-乙醇。將1-(2,4-二氯苯基)-2-氯-乙醇、水200mL、氫氧化鈉315g、甲苯IOOOmL、 咪唑106g (1. 56mol)和三乙基芐基氯化銨32g依次投到反應(yīng)瓶中，在60°C保溫反應(yīng)7小時(shí)后，停止反應(yīng)，將反應(yīng)后的混合物分液，取有機(jī)相水洗，然后冷卻至0°C，析出晶體，然后過濾，濾餅用95%乙醇重結(jié)晶，得到1-[2_ (2，4_ 二氯苯基)-2-羥基乙基]咪唑。將1-[2- (2，4-二氯苯基)-2-羥基乙基]咪唑、水324 mL和氫氧化鈉252g，甲苯990 mL、三乙基芐基氯化銨14. 0g(0. 06mol)和2，6-二氯氯芐112. Og (0. 58mol)，投入反應(yīng)瓶中，加熱至60°C反應(yīng)4小時(shí)，停止反應(yīng)，然后將反應(yīng)后的混合物分液，取有機(jī)相水洗 2次，向有機(jī)相中緩慢滴加稀硝酸，析出淡黃色晶體，將晶體用95%乙醇重結(jié)晶，得到白色顆粒狀晶體即硝酸異康唑。產(chǎn)量為189. 5g，產(chǎn)率為44. H
實(shí)施例13
在帶機(jī)械攪拌、回流冷凝管的2000mL三口反應(yīng)瓶中，加入三氯苯乙酮200g(0. 89mol), 異丙醇1200mL和異丙醇鋁45. Ig (0. 22mol)，攪拌，加熱至75°C反應(yīng)7小時(shí)。停止反應(yīng)，將反應(yīng)瓶中的反應(yīng)液減壓濃縮至油狀，得到1_(2，4- 二氯苯基)-2-氯-乙醇。將142,4-二氯苯基)-2-氯-乙醇、水200mL、氫氧化鈉220. 5g、甲苯700mL 、咪唑74. 2g (1.09mol)和三乙基芐基氯化銨22.4g依次投到反應(yīng)瓶中，在60°C保溫反應(yīng) 7小時(shí)后，停止反應(yīng)，將反應(yīng)后的混合物分液，取有機(jī)相水洗，然后冷卻至0°C，析出晶體，然后過濾，濾餅用95%乙醇重結(jié)晶，得到1-[2_ (2，4_ 二氯苯基)-2-羥基乙基]咪唑。將1-[2-(2，4_ 二氯苯基)-2-羥基乙基]咪唑、水252mL和氫氧化鈉196g，甲苯 770 mL、三乙基芐基氯化銨10. 9 g(0. 05mol)和2，6-二氯氯芐87. 2g (0. 45mol)，投入反應(yīng)瓶中，加熱至60V反應(yīng)4小時(shí)，停止反應(yīng)，然后將反應(yīng)后的混合物分液，取有機(jī)相水洗2次， 向有機(jī)相中緩慢滴加稀硝酸，析出淡黃色晶體，將晶體用95%乙醇重結(jié)晶，得到白色顆粒狀晶體即硝酸異康唑。產(chǎn)量為147. 4g，產(chǎn)率為34. 4%。實(shí)施例14
在帶機(jī)械攪拌、回流冷凝管的2000mL三口反應(yīng)瓶中，加入三氯苯乙酮200g(0. 89mol), 異丙醇1200mL和異丙醇鋁80g(0. 39mol)，攪拌，加熱至75°C反應(yīng)7小時(shí)。停止反應(yīng)，將反應(yīng)瓶中的反應(yīng)液減壓濃縮至油狀，得到1_(2，4- 二氯苯基)-2-氯-乙醇。將142,4-二氯苯基)-2-氯-乙醇、水200mL、氫氧化鈉315g、甲苯IOOOmL、 咪唑106g (1. 56mol)和三乙基芐基氯化銨32g依次投到反應(yīng)瓶中，在60°C保溫反應(yīng)7小時(shí)后，停止反應(yīng)，將反應(yīng)后的混合物分液，取有機(jī)相水洗，然后冷卻至0°C，析出晶體，然后過濾，濾餅用95%乙醇重結(jié)晶，得到1-[2_ (2，4_ 二氯苯基)-2-羥基乙基]咪唑。將1-[2- (2，4-二氯苯基)-2-羥基乙基]咪唑、水360 mL和氫氧化鈉^Og,甲苯1800 mL、三乙基芐基氯化銨15. 5g(0. 07mol)和2，6-二氯氯芐124. 5g (0. 64mol)，投入反應(yīng)瓶中，加熱至60°C反應(yīng)4小時(shí)，停止反應(yīng)，然后將反應(yīng)后的混合物分液，取有機(jī)相水洗 2次，向有機(jī)相中緩慢滴加稀硝酸，析出淡黃色晶體，將晶體用95%乙醇重結(jié)晶，得到白色顆粒狀晶體即硝酸異康唑。產(chǎn)量為205. 5g，產(chǎn)率為47. 9%。測試?yán)?br> 將實(shí)施例1 14制備的硝酸異康唑(1-[2-(2，4-二氯苯基)-2-[(2，6-二氯苯基) 甲氧基]乙基]-IH-咪唑硝酸鹽)的光譜數(shù)據(jù)如下=1H-NmrgoomHz, CDCI3, δ/PPm) 4.46(s，2H，Ar-CH2)，4· 60 (d，2H，N-CH2), 5. 14 5. 16(t，lH，CH), 7. 16 7.55(m，9H， ArH，雜環(huán) H)，δ 8.79 (s，1H，N+H) ； IR (KBr, cnT1) :3090，3030 (ArH)，2950 (C-H)，1570，1545， 1450 (C=C,C=N)，1310，1090(C-O)，1045，830，750 ；FAB-MS(m/z) :416，335，159，81 以上結(jié)果證明該化合物為硝酸異康唑。
權(quán)利要求
1.一種制備硝酸異康唑的方法，包括下述步驟(1)在有機(jī)溶劑中，于25 75°C下，三氯苯乙酮經(jīng)還原劑的催化，反應(yīng)4 10小時(shí)后， 得到1- (2，4- 二氯苯基)-2-氯-乙醇；⑵所述1- (2，4-二氯苯基)-2-氯-乙醇在40 80°C下，在兩相溶液中，在催化劑作用下，與咪唑反應(yīng)4 11小時(shí)，然后將反應(yīng)后的混合物分液，取有機(jī)相用水洗，冷卻至-10 0°C，析出晶體，再重結(jié)晶，得到1-[2_ (2，4_ 二氯苯基)-2-羥基乙基]咪唑；(3)所述1-[2- (2，4-二氯苯基)-2-羥基乙基]咪唑在40 80°C下，在兩相溶液中， 在催化劑作用下，與2，6- 二氯氯芐反應(yīng)2 8小時(shí)，然后將反應(yīng)后的混合物分液，取有機(jī)相用水洗，向有機(jī)相中滴加稀硝酸，析出晶體，再重結(jié)晶，即得硝酸異康唑晶體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述制備硝酸異康唑的方法，其特征在于步驟1中，所述的還原劑是異丙醇鋁或雷尼鎳。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述制備硝酸異康唑的方法，其特征在于所述還原劑為異丙醇鋁。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述制備硝酸異康唑的方法，其特征在于所述三氯苯乙酮與異丙醇鋁的摩爾比為1 4:1。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述制備硝酸異康唑的方法，其特征在于所述三氯苯乙酮與所述異丙醇鋁的摩爾比為2. 28 =I0
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述制備硝酸異康唑的方法，其特征在于步驟1中，所述的有機(jī)溶劑是異丙醇或甲醇。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述制備硝酸異康唑的方法，其特征在于步驟2中，所述兩相溶液是甲苯和水的兩相溶液，且甲苯與水的體積比為1. 8 5:1。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述制備硝酸異康唑的方法，其特征在于步驟3中，所述兩相溶液是甲苯和水的兩相溶液，且甲苯與水的體積比為3 5:1。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述制備硝酸異康唑的方法，其特征在于步驟2和3中，所述催化劑均采用一種堿性催化劑和一種相轉(zhuǎn)移催化劑，所述堿性催化劑為氫氧化鈉和碳酸鈉，所述相轉(zhuǎn)移催化劑為三乙基芐基氯化銨和四丁基溴化銨。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述制備硝酸異康唑的方法，其特征在于步驟2和3中，所述重結(jié)晶中使用的溶劑為95%乙醇或無水乙醇。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種硝酸異康唑的制備方法，涉及醫(yī)藥化工領(lǐng)域，反應(yīng)過程為以三氯苯乙酮為原料，在還原催化劑催化下得到1-(2,4-二氯苯基)-2-氯-乙醇，然后與咪唑經(jīng)N烷基化反應(yīng)得到中間體1-[2-(2，4-二氯苯基)-2-羥基乙基]咪唑,再與2,6-二氯氯芐經(jīng)醚化，再經(jīng)硝酸酸化成鹽得到硝酸異康唑粗品，再經(jīng)重結(jié)晶純化得到硝酸異康唑。本發(fā)明使用跟以往不同的催化劑，使得該方法操作簡單，成本低，收率高。
文檔編號C07D233/60GK102399192SQ20111042740
公開日2012年4月4日 申請日期2011年12月20日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月20日
發(fā)明者季世春, 張明明, 李琴 申請人:南京海陵中藥制藥工藝技術(shù)研究有限公司, 揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)南京海陵藥業(yè)有限公司