專利名稱：一種頭孢地尼的制備方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及頭孢地尼的制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領域。
背景技術(shù)：
頭孢地尼，化學名稱為(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-羥基亞胺基乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸，分子式為C14H13N505S2,分子量為:395. 42，結(jié)構(gòu)式為
權(quán)利要求
1.一種制備頭孢地尼的方法，其特征在于第一步，7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2羧酸 (2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亞氨基硫代乙酸(S-2-苯并噻唑(頭孢地尼活性新酯)在四氫呋喃和水體系中，三乙胺存在下反應，經(jīng)有機溶劑萃取后得到頭孢地尼酯液；第二步，一定溫度下，向頭孢地尼酯液中加入一定量的有機溶劑，攪拌下，加入NH4Cl, 緩慢滴加K2CO3溶液，鉀鹽析出，然后加入一定量的弱酸鉀鹽，并控制pH，水解得到頭孢地尼鉀鹽；第三步，25°C下，用水溶解制得的頭孢地尼鉀鹽，加入有機溶劑，酸調(diào)pH值，經(jīng)結(jié)晶過程得到頭孢地尼；反應式如下
2.如權(quán)利要求1所述的一種制備頭孢地尼的方法，其特征在于所述的第一步中四氫呋喃和水的比例為體積比1:1 3:1，優(yōu)選2:1 ；三乙胺與7-AVCA的摩爾比在1. O 1. 5， 優(yōu)選 1. 05:1. O。
3.如權(quán)利要求1所述的一種制備頭孢地尼的方法，其特征在于所述的第一步中萃取溶劑選自水不混溶溶劑；該水不混溶溶劑為二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯，優(yōu)選二氯甲烷。
4.如權(quán)利要求1所述的一種制備頭孢地尼的方法，其特征在于所述的第二步中溫度為 10°C 40°C，優(yōu)選 15°C 20°C。
5.如權(quán)利要求1所述的一種制備頭孢地尼的方法，其特征在于所述的第二步中加入的有機溶劑選自水溶性溶劑如醇類、酮類、醚類、腈類、亞砜、酰胺，醇類選自乙醇、甲醇、異丙醇或者兩種或幾種的混容；酮類選自丙酮；醚類選自四氫呋喃；腈類選自乙腈；亞砜類選自DMS0、酰胺類選自DMF ；優(yōu)選四氫呋喃、乙醇、丙酮。
6.如權(quán)利要求1所述的一種制備頭孢地尼的方法，其特征在于所述的第二步中加入的有機溶劑與頭孢地尼酯液的體積比為0. 1:1 1:1，優(yōu)選0.2:1。
7.如權(quán)利要求1所述的一種制備頭孢地尼的方法，其特征在于所述的第二步中加入弱酸鉀鹽選自甲酸鉀、乙酸鉀、丙酸鉀、碳酸氫鉀、苯甲酸鉀中一種，優(yōu)選乙酸鉀；加入弱酸鉀鹽與7-AVCA的重量比為0. 5:1 4:1，優(yōu)選2:1。
8.如權(quán)利要求1所述的一種制備頭孢地尼的方法，其特征在于所述的第二步中控制 pH 為 7. 5-9. 0，優(yōu)選 8. 0-8. 2。
9.如權(quán)利要求1所述的一種制備頭孢地尼的方法，其特征在于所述的第三步中加入的有機溶劑選自極性溶劑如丙酮、乙醇、甲醇、四氫呋喃、乙腈、乙酸乙酯，優(yōu)選丙酮、乙醇； 有機溶劑用量為水體積的5 20%，優(yōu)選13 15%。
10.如權(quán)利要求1所述的一種制備頭孢地尼的方法，其特征在于所述的第三步中結(jié)晶過程為用稀硫酸調(diào)至pH=3. 8，體系微渾，養(yǎng)晶60min，然后稀硫酸調(diào)pH=2. 4-2. 5，攪拌 60min,緩慢降溫到0-5°C，攪拌60min，過濾，水洗，得到頭孢地尼。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種頭孢地尼的制備方法，采用7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2羧酸在三乙胺作用下，與(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亞氨基硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)反應得到頭孢地尼酯液；經(jīng)萃取后，頭孢地尼酯液中加入有機溶劑，堿解脫去乙酰基，然后加入弱酸的鉀鹽，控制pH，得到頭孢地尼鉀鹽；鉀鹽用水溶解，加入有機溶劑，調(diào)節(jié)pH，得到頭孢地尼。本方法收率和質(zhì)量明顯提高，產(chǎn)品晶型穩(wěn)定，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D501/12GK102516261SQ20111042932
公開日2012年6月27日 申請日期2011年12月20日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月20日
發(fā)明者侯仲軻, 劉磊, 呂秋波, 施穎峰, 潘伯安, 王宗利, 肖秋霞, 邱家軍, 魏本濤 申請人:浙江國邦藥業(yè)有限公司