專利名稱：一種土臭素的合成方法
技術領域：
本發(fā)明屬于精細化學品合成技術領域，特別是涉及一種適于百毫克級批量生產的土臭素的合成方法。
背景技術：
土臭素(Geosmin)也稱土臭味素、土味素，是一種具有強土腥味的化合物，由放射菌和藍藻合成并分泌到水中，被水產動物吸收后產生異味，是某些藻類大量繁殖產生的兩種代謝產物(土臭素和二甲基異冰片)之一。Gerber和Lechevalier在1965年報道了從土壤中分離土臭素的方法(Appl. Microbiol. , 1965,935) 1968 年，Marshall 和 Hochstetler 報道了以甲基八氫化萘為原料的土臭素合成方法(J. Org. Chem.，1968，2593)，由于該方法中使用的甲基八氫化萘較為昂貴且不易得到，所以不適合于批量生產。Ayer等人在1976 年報道了使用甲基環(huán)己酮和1-氯-3-戊酮為原料合成土臭素的方法(Can. J. Chem.，1976， 3276)，由于該方法中使用的1-氯-3-戊酮原料較為昂貴，并且合成過程中需要大量使用較為危險的Raney nickel催化劑，所以該方法也不適合于批量生產。在1993年，Boland等人報道了使用4-甲醇基-四氫化萘為原料制備土臭素的方法(Helv. Chim. Acta, 1993，1949)， 由于原料較難獲得，并且制作過程中需要使用昂貴的酶催化劑，使得該方法無法在實際生產中應用。Groot等人在1992年所報道的合成方法中(Tetrahedron，1992，5497)，需使用較為危險的臭氧氧化以及三仲丁基硼氫化鋰，且合成路線較為復雜，因此不易進行批量生產。 Revial在1989年報道了使用甲基環(huán)己酮為原料制備土臭素的方法(Tetrahedron Lett.， 1989,4121)，但該文獻沒有提供詳細精確的實驗細節(jié)，因此無法重復。總之，由于上述這些合成方法均有缺陷，結果導致危險性及成本較高，因而僅適用于小規(guī)模毫克級制備，而無法進行較大規(guī)模的批量生產，因此，目前高純度土臭素的批量生產已成為相關行業(yè)的瓶頸。

發(fā)明內容
為了解決上述問題，本發(fā)明的目的在于提供一種能夠在保證產品純度和產率的前提下適于百毫克級批量生產的土臭素的合成方法。為了達到上述目的，本發(fā)明提供的土臭素的合成方法包括按順序進行的下列步驟1)將作為原料的2-甲基環(huán)己酮加入到容器中，然后在室溫下依次加入作為溶劑的甲苯和作為反應原料的(S)-Ci -苯乙胺，之后在攪拌下將上述反應液加熱回流6 M小時，停止攪拌，將甲苯蒸出而得到粗品，粗品經過減壓蒸餾得到2-甲基環(huán)己亞胺，即中間體 1 ；2)將上述中間體1與戊烯酮在室溫下混合，然后將上述反應液在室溫下攪拌M 48小時，得到中間體2 ；3)將上述中間體2與冰乙酸在室溫下混合，然后將上述反應液在室溫下攪拌1 5小時，加入乙酸乙酯稀釋，所得溶液用飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌至水相呈中性，水相丟棄，有機相用硫酸鈉干燥。將上述有機相濃縮干而得到中間體3 ；4)將上述中間體3與甲醇和氫氧化鈉在室溫下混合，然后將上述反應液在回流狀態(tài)下攪拌12 M小時，降溫至室溫，將反應液濃縮干而得到粗品，將粗品經過減壓蒸餾純化而得到中間體4;5)將上述中間體4與二氯甲烷在室溫下混合，將反應體系降溫至零下15°C，在零下15°C下分批加入間氯過氧苯甲酸，之后將上述反應液在零下15°C下攪拌5 10小時，然后自然升溫至室溫，將反應液過濾，將濾液濃縮干而得到粗品，將粗品用硅膠柱色譜純化得到中間體5 ；6)將上述中間體5與甲醇在室溫下混合，將反應液降溫至零攝氏度，在零攝氏度下分批加入硼氫化鈉，將上述反應液在零攝氏度下攪拌3 5小時，自然升溫至室溫，將反應液過濾，將濾液濃縮干而得到粗品，將粗品用硅膠柱色譜純化得到中間體6 ；7)將上述中間體6與二氯甲烷和吡啶在室溫下混合，將反應體系降溫至零攝氏度，在零攝氏度滴入對甲苯磺酰氯，將上述反應液在零攝氏度下攪拌3 5小時，自然升溫至室溫，在室溫下攪拌3 5小時，將反應液用乙酸乙酯稀釋，溶液用水洗滌，水相丟棄，有機相濃縮干而得到中間體7;8)將上述中間體7與四氫呋喃在室溫下混合，并在室溫下加入氫化鋁鋰，將反應體系升溫至回流，將上述反應液在回流溫度下攪拌10 15小時，然后降溫至室溫，將反應液用乙酸乙酯稀釋，溶液用水洗滌，水相丟棄，有機相濃縮干而得到土臭素粗品，最后將粗品經過硅膠柱色譜純化而得到土臭素。所述的步驟1)中，2-甲基環(huán)己酮、甲苯和(S)-Ci-苯乙胺的重量比為1 3 5 · 1 · 1 “ 2 · 2 ο所述的步驟2)中，中間體1與戊烯酮的重量比為1 0. 4 0. 5。所述的步驟3)中，中間體2與冰乙酸的重量比為1 0. 2 0. 4。所述的步驟4)中，中間體3、甲醇和氫氧化鈉的重量比為1 5 8 0.1 0.3。所述的步驟5)中，中間體4、二氯甲烷和間氯過氧苯甲酸的重量比為1 4 8 1. 5 2. 5。所述的步驟6)中，中間體5、甲醇和硼氫化鈉的重量比為1 3 5 0. 2 1。所述的步驟7)中，中間體6、二氯甲烷，吡啶和對甲苯磺酰氯的重量比為1 5 8 2 4 1 2。所述的步驟8)中，中間體7、四氫呋喃和氫化鋁鋰的重量比為1 8 10 0.1 0. 2。本發(fā)明提供的土臭素的合成方法的反應過程如下
權利要求
1.一種土臭素的合成方法，其特征在于所述的合成方法包括按順序進行的下列步驟1)將作為原料的2-甲基環(huán)己酮加入到容器中，然后在室溫下依次加入作為溶劑的甲苯和作為反應原料的(S)-Ci-苯乙胺，之后在攪拌下將上述反應液加熱回流6 M小時， 停止攪拌，將甲苯蒸出而得到粗品，粗品經過減壓蒸餾得到2-甲基環(huán)己亞胺，即中間體1 ；2)將上述中間體1與戊烯酮在室溫下混合，然后將上述反應液在室溫下攪拌M 48 小時，得到中間體2;3)將上述中間體2與冰乙酸在室溫下混合，然后將上述反應液在室溫下攪拌1 5小時，加入乙酸乙酯稀釋，所得溶液用飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌至水相呈中性，水相丟棄， 有機相用硫酸鈉干燥。將上述有機相濃縮干而得到中間體3 ；4)將上述中間體3與甲醇和氫氧化鈉在室溫下混合，然后將上述反應液在回流狀態(tài)下攪拌12 M小時，降溫至室溫，將反應液濃縮干而得到粗品，將粗品經過減壓蒸餾純化而得到中間體4;5)將上述中間體4與二氯甲烷在室溫下混合，將反應體系降溫至零下15°C，在零下 15°C下分批加入間氯過氧苯甲酸，之后將上述反應液在零下15°C下攪拌5 10小時，然后自然升溫至室溫，將反應液過濾，將濾液濃縮干而得到粗品，將粗品用硅膠柱色譜純化得到中間體5 ；6)將上述中間體5與甲醇在室溫下混合，將反應液降溫至零攝氏度，在零攝氏度下分批加入硼氫化鈉，將上述反應液在零攝氏度下攪拌3 5小時，自然升溫至室溫，將反應液過濾，將濾液濃縮干而得到粗品，將粗品用硅膠柱色譜純化得到中間體6 ；7)將上述中間體6與二氯甲烷和吡啶在室溫下混合，將反應體系降溫至零攝氏度，在零攝氏度滴入對甲苯磺酰氯，將上述反應液在零攝氏度下攪拌3 5小時，自然升溫至室溫，在室溫下攪拌3 5小時，將反應液用乙酸乙酯稀釋，溶液用水洗滌，水相丟棄，有機相濃縮干而得到中間體7;8)將上述中間體7與四氫呋喃在室溫下混合，并在室溫下加入氫化鋁鋰，將反應體系升溫至回流，將上述反應液在回流溫度下攪拌10 15小時，然后降溫至室溫，將反應液用乙酸乙酯稀釋，溶液用水洗滌，水相丟棄，有機相濃縮干而得到土臭素粗品，最后將粗品經過硅膠柱色譜純化而得到土臭素。
2.根據權利要求1所述的土臭素的合成方法，其特征在于所述的步驟1)中，2-甲基環(huán)己酮、甲苯和(S)-α-苯乙胺的重量比為1 3 5 1.1 2. 2。
3.根據權利要求1所述的土臭素的合成方法，其特征在于所述的步驟幻中，中間體1 與戊烯酮的重量比為1 0.4 0.5。
4.根據權利要求1所述的土臭素的合成方法，其特征在于所述的步驟幻中，中間體2 與冰乙酸的重量比為1 0.2 0.4。
5.根據權利要求1所述的土臭素的合成方法，其特征在于所述的步驟4)中，中間體3、甲醇和氫氧化鈉的重量比為1 5 8 0. 1 0. 3。
6.根據權利要求1所述的土臭素的合成方法，其特征在于所述的步驟幻中，中間體4、二氯甲烷和間氯過氧苯甲酸的重量比為1 4 8 1.5 2. 5。
7.根據權利要求1所述的土臭素的合成方法，其特征在于所述的步驟6)中，中間體·5、甲醇和硼氫化鈉的重量比為1 3 5 0. 2 1。
8.根據權利要求1所述的土臭素的合成方法，其特征在于所述的步驟7)中，中間體·6、二氯甲烷，吡啶和對甲苯磺酰氯的重量比為1 5 8 2 4 1 2。
9.根據權利要求1所述的土臭素的合成方法，其特征在于所述的步驟8)中，中間體·7、四氫呋喃和氫化鋁鋰的重量比為1 8 10 0.1 0.2。
全文摘要
一種土臭素的合成方法。該方法是由2-甲基環(huán)己酮作為起始反應原料，首先與(S)-α-苯乙胺通過氨化反應生成亞胺化合物，該亞胺化合物與戊烯酮發(fā)生取代反應生成戊基酮取代的亞胺化合物，隨后在酸性條件下將其轉化為環(huán)己酮衍生物，堿性條件下分子內關環(huán)生成α，β不飽和環(huán)己酮衍生物。該化合物經環(huán)氧化，還原，脫羥基等反應生成最終的目標化合物土臭素。本發(fā)明所提供的土臭素的合成方法收率高，操作簡單、方便、安全，所用的反應原料價格低廉，溶劑用量少，能夠在保證產品純度和產率的前提下大幅度降低制備成本，因此非常適于百毫克級批量生產。
文檔編號C07C35/36GK102557882SQ20111043444
公開日2012年7月11日 申請日期2011年12月22日 優(yōu)先權日2011年12月22日
發(fā)明者何雅娟, 符新亮, 蘇福海, 袁家龍, 邱永寬, 陳曉, 馬康 申請人:中國計量科學研究院, 天津市佰斯康科技有限公司