專利名稱：糖尿病新藥西格列汀中間體氨基苯丁酸衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及手性藥物及其光學(xué)活性中間體的制備，尤其涉及一種糖尿病新藥西格列汀中間體氨基苯丁酸衍生物的制備方法。
背景技術(shù)：
單一光學(xué)異構(gòu)體β_氨基苯丁酸衍生物廣泛應(yīng)用在醫(yī)藥中，染料，農(nóng)藥以及香料的生產(chǎn)中，其中(R) - β -叔丁氧羰基氨基_2，4，5-三氟苯基丁酸是制備DPPIV類抗糖尿病藥物西格列汀的重要中間體[W0200408566A1 ;J.Med.Chem.，48 (I)，141-151，2005]。根據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道，已有的(R)-P-氨基-2，4，5_三氟苯基丁酸衍生物的制備方法如下:1.以4-(2，4，5-三氟苯基)-3_羰基丁酸甲酯為原料，以S-苯甘氨酰胺為誘導(dǎo)輔基，用二氧化鉬為催化劑還原烯胺，然后在氫氧化鈀催化下脫除輔基得到(R)-P-氨基_2，4,5-三氟苯基丁酸甲酯[W0200408566A1]。該方法導(dǎo)入手性誘導(dǎo)源，催化氫化烯胺得到高
ee %值的產(chǎn)物,但誘導(dǎo)試劑價(jià)格較貴。
權(quán)利要求
1.一種結(jié)構(gòu)如式VII所示化合物的制備方法，其特征在于，所述的方法包括步驟: (1)將結(jié)構(gòu)如式I所示的化合物與R(+)-a-苯乙基和醋酸混合，得到結(jié)構(gòu)如式II所示的化合物； (2)將結(jié)構(gòu)如式II所示的化合物在零下85°C至(TC與硼氫化鈉和質(zhì)子酸或路易斯酸混合，得到結(jié)構(gòu)如式III所示的化合物； (3)將結(jié)構(gòu)如式III所示的化合物和X混合，得到結(jié)構(gòu)如式IV所示的化合物；所述的X是能和胺基成鹽的酸，選自鹽酸，氫溴酸，氫碘酸，硫酸，磷酸，硝酸，乙酸，三氟乙酸，甲磺酸，苯磺酸，對(duì)甲苯磺酸，草酸，酒石酸及其衍生物，琥珀酸，扁桃酸，樟腦磺酸，富馬酸，馬來酸，或苯甲酸； (4)將結(jié)構(gòu)如式IV所示的化合物和無機(jī)堿I混合，得到結(jié)構(gòu)如式V所示的化合物； (5)將結(jié)構(gòu)如式V所示的化合物和二碳酸二叔丁酯(Boc2O)混合，并通入氫氣得到結(jié)構(gòu)如式VI所示的化合物；或 將結(jié)構(gòu)如式V所示的化合物和氫氣混合后，加入氯甲酸芐酯得到結(jié)構(gòu)如式VI所示的化合物；和 (6)將結(jié)構(gòu)如式VI所示的化合物和無機(jī)堿2混合，得到結(jié)構(gòu)如式VII所示的化合物；
2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中將結(jié)構(gòu)如式II所示的化合物在零下78V至0°C或零下85°C至零下75°C與硼氫化鈉和質(zhì)子酸或路易斯酸混合0.5-5小時(shí)。
3.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(3)中結(jié)構(gòu)如式III所示的化合物和X的摩爾比為1:1。
4.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(I)中將結(jié)構(gòu)如式I所示的化合物與R(+) - α -苯乙基和醋酸在有機(jī)溶劑I中在30°C至有機(jī)溶劑I的回流溫度下混合4-24小時(shí)；所述的有機(jī)溶劑I選自下述的一種或一種以上:乙醇，甲醇，乙腈，四氫呋喃，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二甲亞砜，二氧六環(huán)，乙酸乙酯，或甲苯。
5.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(4)中將結(jié)構(gòu)如式IV所示的化合物與無機(jī)堿I在零下10°c至30°C混合0.5-5小時(shí)；所述的無機(jī)堿I選自:碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸銫，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀，氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋰，或氫氧化鋇。
6.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(5)中結(jié)構(gòu)如式V所示的化合物和二碳酸二叔丁酯在0°c至60°C在溶劑I中混合；所述的溶劑I選自下述的一種或一種以上:水，甲醇，異丙醇，四氫呋喃，甲苯，氯仿，或乙酸乙酯。
7.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(5)中在溶劑2中將結(jié)構(gòu)如式V所示的化合物和氫 氣混合后，加入氯甲酸芐酯；所述的溶劑2選自下述的一種或一種以上:水，二氧六環(huán)，乙醚，甲基叔丁醚，乙腈，二氯甲烷，四氫呋喃，甲苯，氯仿，乙酸乙酯，或二甲基甲酰胺。
8.如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，步驟(5)中將結(jié)構(gòu)如式V所示的化合物和氫氣混合后，加入氯甲酸芐酯的反應(yīng)在堿存在下進(jìn)行；所述的堿選自三乙胺，二異丙基乙胺，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀，氫氧化鈉，或氫氧化鉀。
9.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(6)中所述的無機(jī)堿2選自氫氧化鋰，氫氧化鈉，氫氧化鉀，或氫氧化鋇。
10.如權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于，步驟(6)中結(jié)構(gòu)如式VI所示的化合物和無機(jī)堿2在20°C至70°C在溶劑3中混合2-10小時(shí)；所述的溶劑3選自下述的一種或一種以上:水，甲醇，乙醇，異丙醇，四氫呋喃，或乙腈。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種糖尿病新藥西格列汀中間體氨基苯丁酸衍生物的制備方法。所述的方法包括步驟(1)將結(jié)構(gòu)如式I所示的化合物與R(+)-α-苯乙基和醋酸混合，得到結(jié)構(gòu)如式II所示的化合物；(2)將結(jié)構(gòu)如式II所示的化合物與硼氫化鈉和質(zhì)子酸或路易斯酸混合，得到結(jié)構(gòu)如式III所示的化合物；(3)將結(jié)構(gòu)如式III所示的化合物和X混合，得到結(jié)構(gòu)如式IV所示的化合物；(4)將結(jié)構(gòu)如式IV所示的化合物和無機(jī)堿1混合，得到結(jié)構(gòu)如式V所示的化合物；(5)由結(jié)構(gòu)如式V所示的化合物得到結(jié)構(gòu)如式VI所示的化合物；和(6)將結(jié)構(gòu)如式VI所示的化合物和無機(jī)堿2混合，得到結(jié)構(gòu)如式VII所示的化合物。
文檔編號(hào)C07C269/00GK103172539SQ20111043979
公開日2013年6月26日 申請(qǐng)日期2011年12月23日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月23日
發(fā)明者趙傳生, 尹建新, 吳郁林, 陶海波, 威帆, 陳義朗 申請(qǐng)人:上海陽帆醫(yī)藥科技有限公司