專利名稱：治療牛皮癬新藥苯烯莫德的工業(yè)化生產(chǎn)工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療牛皮癬新藥苯烯莫德的工業(yè)化生產(chǎn)工藝，具體涉及對(duì)苯烯莫德的工業(yè)化生產(chǎn)中的工藝的優(yōu)化，改進(jìn)。增加苯烯莫德生產(chǎn)的產(chǎn)率，去除老的生產(chǎn)工藝中存在安全隱患的生產(chǎn)方法，降低原料藥的雜質(zhì)含量，使整個(gè)生產(chǎn)工藝適合原料藥GMP生產(chǎn)。
背景技術(shù)：
苯烯莫德是一個(gè)天然產(chǎn)物，來至于共生菌的代謝物。苯烯莫德大腸桿菌，金黃色葡萄菌都有很明顯的抑制作用，除此之外，苯烯莫德及其衍生物還有抑制炎癥的活性，具有免疫調(diào)節(jié)的活性。以苯烯莫德為活性成份的外用膏劑，作為一類新藥，已經(jīng)完成了治療牛皮癬和濕疹的臨床二期研究，正在進(jìn)行臨床三期研究，已完成的臨床結(jié)果顯示出對(duì)牛皮癬和濕疹都有很明顯的療效，加之苯烯莫德是一個(gè)非激素類小分子天然化合物，可以通過人工合成制得，因此，它顯示出有很好的市場(chǎng)前景。苯烯莫德最初的合成工藝路線如下:
權(quán)利要求
1.一種苯烯莫德的工業(yè)化生產(chǎn)工藝，基本工藝路線及條件如下:
2.權(quán)利要求1中，第一步反應(yīng)中溶劑(80%硫酸)與原料(3，5_二甲氧基苯甲酸甲酯)的比例為2.5 3: 1(升/公斤)。其特征在于生產(chǎn)方法按下列步驟進(jìn)行: 3，5- 二甲氧基-4-異丙基苯甲酸的制備 1000升反應(yīng)釜配制200升80%硫酸(V/V)，溫度降到室溫后投入80公斤3，5- 二甲氧基苯甲酸甲酯、，攪拌下逐漸升溫至60°C，在I小時(shí)內(nèi)滴加25公斤異丙醇，5小時(shí)后反應(yīng)完全，加入500升熱水，過濾，濾餅用少量熱水洗滌I次，取出濾餅粉碎，干燥。干燥的粉末在甲苯中重結(jié)晶，過濾得78公斤產(chǎn)品，收率86 %。
3.權(quán)利要求1中，第二步反應(yīng)的反應(yīng)溫度控制在常溫。其特征在于生產(chǎn)方法按下列步驟進(jìn)行: 3，5- 二甲氧基-4-異丙基苯甲醇的制備 1000升反應(yīng)釜中加入50公斤3，5- 二甲氧基-4-異丙基苯甲酸、24公斤硼氫化鉀、400升THF，常溫下緩慢滴加65公斤BF3.Et2O溶液，攪拌12小時(shí)，反應(yīng)完全，滴加水粹滅過剩的BF3,過濾，干燥濃縮，甲醇-水重結(jié)晶得灰白色40.3公斤，收率90.1 %。
4.權(quán)利要求1中，第三步反應(yīng)以DMF為溶劑，反應(yīng)在常溫下進(jìn)行。其特征在于生產(chǎn)方法按下列步驟進(jìn)行: .3，5- 二甲氧基-4-異丙基節(jié)基氯的制備 .1000升反應(yīng)釜中加入100公斤3，5- 二甲氧基-4-異丙基苯甲醇，220升DMF，在0°C及攪拌下滴加50升二氯亞砜，24小時(shí)后，反應(yīng)完全，加入300升水和300升乙酸乙酯，攪拌后分層放出水相，再加入200升水洗滌3次，直到DMF完全除去，濃縮加入石油醚結(jié)晶，過濾干燥后得98公斤白色固體,收率91 %。
5.權(quán)利要求1中，第五步反應(yīng)的實(shí)施特征為:3，5_ 二甲氧基-4-異丙基苯甲基膦酸二乙酯和苯甲醛的溶液中滴加堿的方式，滴加的堿可以是叔丁醇鉀，乙醇鈉、雙(三甲基娃基)氨基鈉等等，這里首選叔丁醇鉀。具體實(shí)施方法為:E_1, 3-二甲氧基-2-異丙基-5- (2-苯乙烯基)-苯的制備 500升反應(yīng)釜中加入33公斤3，5- 二甲氧基-4-異丙基苯甲基膦酸二乙酯、10.8公斤苯甲醛和120升四氫呋喃，在40°C，氮?dú)獗Ｗo(hù)及攪拌下，滴加11.8公斤叔丁醇鉀在50升四氫呋喃中的溶液，控制滴加速度使溫度不要超過50°C.滴加完后繼續(xù)攪拌I小時(shí)，反應(yīng)完全，加入150升乙酸乙酯及提取，150升水洗滌2次，100升飽和食鹽水洗I次，有機(jī)相干燥濃縮，用甲醇-水(I : I)結(jié)晶得白色固體25.3公斤，收率91%。
全文摘要
本發(fā)明涉及公開了一種新型治療牛皮癬新藥苯烯莫德的工業(yè)化生產(chǎn)工藝。該方法根據(jù)苯烯莫德工業(yè)化生產(chǎn)的需要，將實(shí)驗(yàn)室生產(chǎn)工藝作了全面的改造和優(yōu)化，去掉了對(duì)環(huán)境有危害的反應(yīng)試劑，提高了生產(chǎn)收率，徹底解決了原料藥中雜質(zhì)含量難于達(dá)到臨床用原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的問題。
文檔編號(hào)C07C39/21GK103172497SQ201110439818
公開日2013年6月26日 申請(qǐng)日期2011年12月23日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月23日
發(fā)明者李濱 申請(qǐng)人:重慶市科學(xué)技術(shù)研究院