專利名稱：一種2-氯-3-氨基吡啶的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于精細(xì)化工領(lǐng)域，具體涉及一種2-氯代吡啶化合物的制備方法，特別是涉及一種以2-吡啶酮為原料的2-氯-3-氨基吡啶的制備方法。
背景技術(shù)：
氨基吡啶類化合物是一類具有雜環(huán)結(jié)構(gòu)的環(huán)氨物質(zhì)，在有機(jī)化工的許多領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用。由吡啶代替苯環(huán)而得到的新化合物具有更高的生物活性，或更低的毒性，或更高的內(nèi)吸性和選擇性，因此吡啶類中間體得到迅速地發(fā)展。2-氯-3-氨基吡啶是一類非常有用的吡啶類衍生物，它是一種重要的醫(yī)藥和農(nóng)藥中間體。它可以作為粘度調(diào)節(jié)劑，可以合成抗消化性潰瘍藥哌侖西平、二氮雜卓類抗艾滋病藥、白細(xì)胞三烯生物合成抑制劑，并可用作殺蟲劑的藥物中間體。另外，它及其衍生物也可用作食品添加劑、超高效?；呋瘎┑任镔|(zhì)的原料，還可直接用作藥物及分析檢測試劑。因此，對2-氯-3-氨基吡啶合成的研究具有重要意義，前景十分廣闊。目前，2-氯-3-氨基吡啶的制備方法主要有以下幾種(1)以3-氨基吡啶為原料，先在雙氧水和鹽酸的作用下發(fā)生氯化反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，調(diào)節(jié)反應(yīng)液到堿性，即得到主產(chǎn)物2-氯-3-氨基吡啶和副產(chǎn)物2，5- 二氯-3-氨基吡啶 (Schich 0. V. , et al. Ber Dt Chem Ges，1936，69 :2593 2610)。在專利 CN 101514185A 中公開了一種2-氯-3-氨基吡啶的生產(chǎn)方法，該方法在得到主產(chǎn)物2-氯-3-氨基吡啶后， 將副產(chǎn)物2，5- 二氯-3-氨基吡啶催化氫化還原成原料3-氨基吡啶；(2)以2-氯-3-硝基吡啶為原料，通過氯化亞錫還原來制備2-氯-3-氨基吡啶 (Swinehart C. F.，et al. US3837882,1974)；(3)以2-氯煙酰胺為原料，通過霍夫曼降解反應(yīng)而制備2-氯-3-氨基吡啶(Jose V. C.，et al. ES548693,1986)；(4)以2-氯-3-硝基吡啶為原料，以Pd-Fe/TiA為催化劑進(jìn)行催化氫化而制備 2-氯-3-氨基吡啶(李雋·化學(xué)世界，2010，12 :748-751)。以上的幾種制備2-氯-3-氨基吡啶的方法中，方法(1)的缺點(diǎn)是3-氨基吡啶一步法氯化必然得到一定量的副產(chǎn)物如4-氯-3-氨基吡啶、2，5- 二氯-3-氨基吡啶等，導(dǎo)致產(chǎn)品的色澤較深，難以精制提純。雖然可以用有機(jī)溶劑多次重結(jié)晶，但品質(zhì)仍然無法滿足高要求，而且反復(fù)結(jié)晶導(dǎo)致產(chǎn)品收率低，成本增加，操作繁瑣。CN 101514185A雖然將副產(chǎn)物 2，5_ 二氯-3-氨基吡啶轉(zhuǎn)化成原料3-氨基吡啶，但需要將其先從產(chǎn)品中分離出來，再用催化氫化的方法將其還原成原料3-氨基吡啶，操作困難，實(shí)際應(yīng)用價值不大。方法O)中所使用的化學(xué)還原法對設(shè)備的腐蝕和環(huán)境的污染都十分嚴(yán)重，目前已限制開發(fā)。方法(3)中， 原料2-氯煙酰胺來源有限，價格昂貴，且操作較為麻煩。方法(4)中，需要使用貴金屬催化劑，增加了制備成本
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上，提供一種2-氯代吡啶化合物的制備方法， 該方法操作簡便、成本較低。本發(fā)明的目的可以通過以下措施達(dá)到一種2-氯-3-氨基吡啶的制備方法以2-吡啶酮為原料，經(jīng)硝化反應(yīng)和N烷基化反應(yīng)進(jìn)行氨基保護(hù)得到N-烷基-3-硝基-2-吡啶酮，然后再采用氯化劑進(jìn)行氯代反應(yīng)得到 2-氯-3-硝基吡啶，最后經(jīng)過還原得到2-氯-3-氨基吡啶；其化學(xué)反應(yīng)式為
權(quán)利要求
1. 一種2-氯-3-氨基吡啶的制備方法，其特征在于以2-吡啶酮為原料，經(jīng)硝化反應(yīng)和 N烷基化反應(yīng)進(jìn)行氨基保護(hù)得到N-烷基-3-硝基-2-吡啶酮，然后再采用氯化劑進(jìn)行氯代反應(yīng)得到2-氯-3-硝基吡啶，最后經(jīng)過還原得到2-氯-3-氨基吡啶；其化學(xué)反應(yīng)式為
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-氯-3-氨基吡啶的制備方法，其特征在于該方法具有以下步驟①先將2-吡啶酮硝化獲得3-硝基-2-吡啶酮，再與烷基碘進(jìn)行N烷基化反應(yīng)，得到 N-烷基-3-硝基-2-吡啶酮；所述烷基為甲基或乙基；②N-烷基-3-硝基-2-吡啶酮在90°C 130°C下緩慢加入氯化劑進(jìn)行氯代反應(yīng)和脫烷基保護(hù)反應(yīng)，得到2-氯-3-硝基吡啶；③2-氯-3-硝基吡啶經(jīng)過還原劑還原得到2-氯-3-氨基吡啶。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的2-氯-3-氨基吡啶的制備方法，其特征在于所述硝化反應(yīng)的溫度為20°C 60°C;所述烷基碘為碘甲烷或碘乙烷；N烷基化反應(yīng)的溶劑采用N，N- 二甲基甲酰胺。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的2-氯-3-氨基吡啶的制備方法，其特征在于N烷基化反應(yīng)得到的N-烷基-3-硝基-2-卩比啶酮粗品用苯與正己烷的混合溶液進(jìn)行重結(jié)晶，得到N-烷基-3-硝基-2-吡啶酮；所述苯與正己烷混合溶劑的體積比為0.5 1 2 1。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的2-氯-3-氨基吡啶的制備方法，其特征在于所述氯化劑為三光氣；N-烷基-3-硝基-2-吡啶酮與三光氣的摩爾比可以為1 0.34 1 0.5。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的2-氯-3-氨基吡啶的制備方法，其特征在于氯代反應(yīng)結(jié)束后，加入堿液進(jìn)行處理，調(diào)節(jié)PH值為弱堿性后再進(jìn)行水蒸氣蒸餾，得到2-氯-3-硝基吡啶。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的2-氯-3-氨基吡啶的制備方法，其特征在于所述堿液為Κ0Η、 NaOH, K2CO3或Na2CO3的水溶液；堿液的質(zhì)量濃度是20 80%。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的2-氯-3-氨基吡啶的制備方法，其特征在于所述還原劑為 TiCl4 和 Mg。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的2-氯-3-氨基吡啶的制備方法，其特征在于反應(yīng)物 2-氯-3-硝基吡啶、TiCl4和Mg的摩爾比為1 0.1 0.25 0.2 0.65。
10.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的2-氯-3-氨基吡啶的制備方法，其特征在于所述還原反應(yīng)的過程為在_5°C 5°C、氮?dú)獗Ｗo(hù)下將TiCl4加入到無水四氫呋喃中，不斷攪拌得到黃色懸浮液；向該體系中加入鎂，回流反應(yīng)后得到黑色懸浮液；然后在_5°C 5°C下，向該懸浮液中加入2-氯-3-硝基吡啶，攪拌反應(yīng)；反應(yīng)結(jié)束后，向體系中加入氨的水溶液；最后經(jīng)乙醚萃取、干燥、濃縮得到2-氯-3-氨基吡啶。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種新的2-氯-3-氨基吡啶的制備方法，其以2-吡啶酮為原料，經(jīng)硝化反應(yīng)和N烷基化反應(yīng)進(jìn)行氨基保護(hù)得到N-烷基-3-硝基-2-吡啶酮，然后再加入合適氯化劑進(jìn)行定向氯代反應(yīng)和脫烷基保護(hù)反應(yīng)得到2-氯-3-硝基吡啶，最后經(jīng)過還原得到2-氯-3-氨基吡啶；本方法原料價廉易得、選擇性高、副產(chǎn)物少、收率高。
文檔編號C07D213/73GK102532010SQ20111043986
公開日2012年7月4日 申請日期2011年12月25日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月25日
發(fā)明者嚴(yán)留新, 張海娟, 杲婷, 湯浩, 陳年海 申請人:常州花山化工有限公司, 江蘇新瀚有限公司