專利名稱：具有類棉酚作用的化合物5-苯甲?；?1,4-萘醌合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種具有類棉酚作用的5-苯甲酰基-I，4-萘醌類化合物的合成方法棉酹(gossypol)是棉屬植物體內(nèi)的一種黃色多酹類有毒物質(zhì),其化學(xué)結(jié)構(gòu)為8, 8, -二羥基醛 _1，Γ ,6,6' ,1,1' -六羥基-5，5, -二異丙基-3-3' - 二甲基-2， 2!-聯(lián)二萘，分子量為518. 54。上世界60年代，我國(guó)科學(xué)工作者首先發(fā)現(xiàn)棉酚具有明確的抗精子發(fā)生作用，曾一度引發(fā)對(duì)棉酚抗生育作用研究的熱潮。然而，長(zhǎng)時(shí)間服用棉酚會(huì)引起低血鉀癥和不可逆性不育，上述兩種毒副作用極大地限制了棉酚作為男用節(jié)育藥的推廣應(yīng)用，同時(shí)也中斷了圍繞棉酚的大部分研究。除了具有顯著的男性抗生育作用外，棉酚及其衍生物棉酚還可用于治療婦科臨床疾病如子宮內(nèi)膜異位、功能性子宮出血以及子宮肌瘤。另外，棉酚還具有較強(qiáng)的抗腫瘤、抗病毒和免疫抑制作用。為了更好的利用棉酚，人們合成了一系列的棉酚衍生物，其中包括酚醛類化合物、 醌類化合物、棉酚甲醚衍生物、半棉酚衍生物及其復(fù)合物等，本發(fā)明中的5-苯甲?；?1， 4-萘醌屬于棉酚衍生物中的醌類化合物。1995年，徐起鼎、吳國(guó)沛等人最先報(bào)道了 5-苯甲?；?1，4-萘醌的顯著的體外殺精活性。在該文獻(xiàn)以金黃倉(cāng)鼠附睪尾部精液作為受試標(biāo)本，比較了 40個(gè)棉酚衍生物中酚醛類化合物的體外殺精作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，5-苯甲酰基-I，4-萘醌和5-苯甲?；?I，4-萘酚體外殺精作用最強(qiáng)，它們對(duì)人精子的殺滅作用約為棉酚的100倍，且對(duì)大鼠和狗的精子也具有強(qiáng)效的殺滅作用。2007年，李衛(wèi)華、吳國(guó)沛等人又對(duì)該化合物的液體制劑在避孕、抗腫瘤、抗病毒、抗感染中的應(yīng)用進(jìn)行了報(bào)道和研究。1888年，Kegel最先對(duì)5_苯甲?；鵢1，4_萘醌合成方法進(jìn)行了報(bào)道，1935年， Scholl等人又對(duì)其進(jìn)行了改進(jìn)，其合成合成路線如下式該方法以苯甲酰氯和萘為原料，經(jīng)傅克?；笾频帽捷镣?，苯萘酮在30 %的醋酸溶液中由過(guò)量的CrO3氧化得到5-苯甲?；?1，4-萘醌。該方法的氧化步驟實(shí)際產(chǎn)率很低副產(chǎn)物多，反應(yīng)中所用到的CrO3具有較強(qiáng)的毒性，后處理麻煩，同時(shí)會(huì)產(chǎn)生大量廢水，不利于大規(guī)模的制備。
背景技術(shù)：

發(fā)明內(nèi)容
技術(shù)問(wèn)題本發(fā)明的目的是為了克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)，提供一種具有類棉酚作用的化合物5-苯甲?；?1，4-萘醌合成方法，本發(fā)明反應(yīng)路線選擇合理，反應(yīng)條件溫和， 中間體物化性質(zhì)穩(wěn)定，有利于提純。技術(shù)方案本發(fā)明的目的可以通過(guò)以下措施達(dá)到本發(fā)明的具有類棉酚作用的化合物5-苯甲酰基-1，4-萘醌為式VIII所述的化合
物，其制備方法包括如下步驟
權(quán)利要求
1.一種具有類棉酚作用的化合物5-苯甲?；?I，4-萘醌合成方法，其特征在于該化合物為式VIII所述的化合物，其制備方法包括如下步驟
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的具有類棉酚作用的化合物5-苯甲?；?I，4-萘醌合成方法， 其特征在于，步驟a)中，所述縮合反應(yīng)的溶劑為吡啶，反應(yīng)溫度為30 60°C，反應(yīng)時(shí)間為O.5 2. 5小時(shí)。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的具有類棉酚作用的化合物5-苯甲?；?I，4-萘醌合成方法， 其特征在于，步驟b)中，所述關(guān)環(huán)反應(yīng)的溶劑為醋酸，反應(yīng)溫度為20 30°C，反應(yīng)時(shí)間為 3 10天。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的具有類棉酚作用的化合物5-苯甲?；?I，4-萘醌合成方法， 其特征在于，步驟c)中，所述甲基化反應(yīng)在硫酸二甲酯和碳酸鉀的存在下進(jìn)行，反應(yīng)溶劑為丙酮，反應(yīng)溫度為25 60°C。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的具有類棉酚作用的化合物5-苯甲?；?1，4-萘醌合成方法，其特征在于，步驟d)中，所述脫氫芳構(gòu)化反應(yīng)的反應(yīng)試劑為2，3- 二氯-5，6- 二氰基-1， 4-苯醌，所應(yīng)溶劑為甲苯，反應(yīng)溫為60 100°C。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的具有類棉酚作用的化合物5-苯甲酰基-I，4-萘醌合成方法， 其特征在于，步驟e)中，所述水解反應(yīng)在強(qiáng)堿性條件下進(jìn)行。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的具有類棉酚作用的化合物5-苯甲酰基-I，4-萘醌合成方法， 其特征在于，所述水解反應(yīng)在KOH或NaOH存在下進(jìn)行，反應(yīng)溶劑為甲醇-水-四氫呋喃混合溶劑或甲醇-水-1，4- 二氧六環(huán)混合溶劑，反應(yīng)在回流條件下進(jìn)行。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的具有類棉酚作用的化合物5-苯甲?；?I，4-萘醌合成方法， 其特征在于，步驟f)中，采用氯化亞砜氯化式V化合物，反應(yīng)溶劑為二氯甲烷。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的具有類棉酚作用的化合物5-苯甲?；?I，4-萘醌合成方法， 其特征在于，步驟g)中，所述傅克?；磻?yīng)在無(wú)水三氯化鋁的催化下進(jìn)行，式VI化合物與催化劑的摩爾比為I : I. 2 I. 6，反應(yīng)溶劑為苯、硝基苯、二硫化碳或I，2-二氯乙烷，反應(yīng)溫度為O 50°C。
10.根據(jù)權(quán)利要求I所述的具有類棉酚作用的化合物5-苯甲酰基-1，4-萘醌合成方法，其特征在于，步驟h)中，所述氧化反應(yīng)在硝酸鈰銨的作用下進(jìn)行，反應(yīng)溶劑為乙腈和/ 或水。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種具有類棉酚作用的化合物5-苯甲酰基-1,4-萘醌的實(shí)用性合成方法，a)、丙二酸與丙烯醛經(jīng)縮合反應(yīng)得到式I化合物戊二烯酸；b)、式I化合物與對(duì)苯醌發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)得到式II化合物順5,8-二酮-1,4,6,7,9,10-六氫萘-β-羧酸，c)、式II化合物經(jīng)甲基化后得到式III化合物5,8-二甲氧基-1,4-二氫萘-1-羧酸甲酯，d)、式III化合物經(jīng)過(guò)脫氫芳構(gòu)化反應(yīng)得到式IV化合物5,8-二甲氧基萘甲酸甲酯，e)、式IV化合物水解得到式V化合物5,8-二甲氧基萘甲酸，f)、式V化合物氯化后得到式VI化合物5,8-二甲氧基萘甲酰氯，g)、式VI化合物與苯發(fā)生傅克酰化得到式VII化合物5-苯甲?；?1,4-二甲氧基萘，h)、式VII化合物氧化后得到式VIII化合物5-苯甲?；?1,4-萘醌。
文檔編號(hào)C07C46/02GK102584560SQ20111044400
公開(kāi)日2012年7月18日 申請(qǐng)日期2011年12月27日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月27日
發(fā)明者吉民, 李勇, 李銳, 蔡進(jìn) 申請(qǐng)人:東南大學(xué)