專利名稱：一種制備普樂沙福的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機(jī)合成領(lǐng)域，一種高純度普樂沙福的制備方法，特別涉及中間體的純化，用混合溶劑精制、分段折晶除雜等。
背景技術(shù)：
普樂沙福，中文化學(xué)名1, 1，_[1，4-亞苯基ニ(亞甲基)]-ニ-1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為
權(quán)利要求
1.一種制備普樂沙福的方法，包括以下步驟(1)制備1，4，8-三(對甲苯磺?；?-1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷將原料1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷懸浮于ニ氯甲烷中，在縛酸劑作用下，于10 30°C溫度下，與對甲苯磺酰氯反應(yīng)3 8h，過濾，收集濾液濃縮至干獲得殘余物；將所述殘余物用ー種C^C3烷基醇和一種非質(zhì)子溶劑的混合溶劑精制，分段析晶得純度大于95%的1，4，8_三(對甲苯磺?；?-1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷;(2)制備1，1，-[1,4-(亞苯基ニ亞甲基)]-ニ-[4，8，11-三(對甲苯磺酰基)]-1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷將(1)所得1，4，8-三(對甲苯磺?；?-1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷、α，α，-ニ溴對ニ甲苯置于無水乙腈中，加入縛酸劑，氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流反應(yīng) 5 M小時(shí)；反應(yīng)后冷卻至室溫，然后將反應(yīng)后的混合物過濾，收集濾餅，混合溶劑精制后得到1，1，-[1，4-(亞苯基ニ亞甲基)]-ニ -[4，8，11-三(對甲苯磺?；?]-1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷；(3)合成普樂沙福將(2)所得1，1，-[1，4-(亞苯基ニ亞甲基)]-ニゴ4，8，11-三(對甲苯磺?；?]-1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷加入到混酸溶液中，攪拌溶解，升溫至回流反應(yīng) 10 M小吋，冷卻，過濾，收集濾餅；將所述濾餅溶于純化水，用氫氧化鉀溶液或氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH至12，過濾，濾液用鹵代溶劑萃取，取有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，然后過濾，取濾液減壓濃縮得普樂沙福粗品；(4)純化普樂沙福將普樂沙福粗品置于溶劑中溶解，升溫至回流溶解，過濾，滴加析晶溶齊IJ，于40 45°C析晶30min，過濾，濾液再降溫至20 25°C析晶1小時(shí)，于0 5°C析晶 3小吋，過濾，濾餅干燥得普樂沙福。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述制備普樂沙福的方法，其特征在于步驟(1)中所述縛酸劑為 N, N-ニ異丙基乙胺。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述制備普樂沙福的方法，其特征在于步驟(1)中所述精制過程包括兩個(gè)溫度階段，在第二階段加入與C廣C3烷基醇等重量的醚以促進(jìn)析晶；所述C廣ら烷基醇為甲醇、乙醇、正丙醇和異丙醇；所述非質(zhì)子性溶劑為ニ氯甲烷、丙酮和甲苯中；所述C廣 C3烷基醇與原料1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷的重量比為2 10 :1 ；所述非質(zhì)子溶劑與烷基醇重量比為1: 2 3。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述制備普樂沙福的方法，其特征在于所述C廣ら烷基醇為甲醇； 非質(zhì)子性溶劑為甲苯；分段析晶的兩個(gè)溫度階段為40 45°C析晶30min，0 5°C析晶池； 所述的分段析晶第二階段加入的醚為甲基叔丁基醚。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述制備普樂沙福的方法，其特征在于步驟(2)中所述縛酸劑為碳酸鈉、碳酸鋰、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鍶中的ー種或任意組合的混合物；精制混合溶劑為無水甲醇、乙酸乙酷、ニ氯甲烷的混合溶剤，所述無水甲醇、乙酸乙酷、ニ氯甲烷的體積比為 1:2 8:1。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述制備普樂沙福的方法，其特征在于所述縛酸劑為碳酸鈉；精制混合溶劑中的無水甲醇、乙酸乙酯和ニ氯甲烷的體積比為1:3:1。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述制備普樂沙福的方法，其特征在于步驟(3)中所述的混酸為冰乙酸和鹽酸的混合溶液；所述萃取中采用的鹵代溶劑為ニ氯甲烷、三氯甲烷的ー種或兩種的混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述制備普樂沙福的方法，其特征在于所述鹵代溶劑為ニ氯甲烷。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述制備普樂沙福的方法，其特征在于步驟(4)中所述普樂沙福粗品的溶解溶劑為四氫呋喃；所述析晶溶劑為石油醚、正己烷、正庚烷、環(huán)己烷、乙醚、丙醚、異丙醚中的ー種或任意組合的混合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述制備普樂沙福的方法，其特征在于所述析晶溶劑為正己烷。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述制備普樂沙福的方法，溶解溶劑四氫呋喃的加入量為粗品重量的8 10倍重量，析晶溶劑的加入量為溶解溶劑的1 3倍重量。
全文摘要
一種制備普樂沙福的方法。本發(fā)明公開了一種合成和純化普樂沙福的方法。所述方法包括原料1,4,8,11-四氮雜環(huán)十四烷與對甲苯磺酰氯反應(yīng)后，經(jīng)分段結(jié)晶純化，與α，α’-二溴對二甲苯在無水乙腈中，在縛酸劑作用下進(jìn)行橋接反應(yīng)；再于混酸中脫保護(hù)得普樂沙福粗品，精制得目標(biāo)產(chǎn)物。該方法解決了現(xiàn)有技術(shù)使用柱純化、后處理復(fù)雜、收率低的問題，特別是通過分段結(jié)晶的方法，有效除雜，所得產(chǎn)品純度大于99.5%，單雜小于0.1%；另外，本發(fā)明方法操作簡便，生產(chǎn)周期短，易于實(shí)現(xiàn)規(guī)?；a(chǎn)。
文檔編號C07D257/02GK102584732SQ201110458190
公開日2012年7月18日 申請日期2011年12月31日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月31日
發(fā)明者唐建華, 杜有國, 趙俊 申請人:江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司