專(zhuān)利名稱(chēng)：作為因子xia抑制劑的大環(huán)類(lèi)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明總的說(shuō)來(lái)涉及作為因子X(jué)Ia和/或血漿激肽釋放酶的抑制劑的新穎大環(huán)化合物及其類(lèi)似物，含有它們的組合物，以及使用它們例如用于治療或預(yù)防血栓栓塞(thromboembolic)病癥的方法。
背景技術(shù)：
盡管有抗凝血?jiǎng)├缛A法林(warfarin) (COUMADIN )、肝素、低分子量肝素(LMWH)和合成五醣以及抗血小板劑例如阿司匹林和氯吡格雷(clopidogrel) (PLAVIX )可供利用，但血栓栓塞疾病仍為發(fā)達(dá)國(guó)家領(lǐng)先的死亡原因?？诜鼓?jiǎng)┤A法林抑制凝血因子VII、IX、X和凝血酶原(prothrombin)的轉(zhuǎn)譯后成熟,且已經(jīng)證明在靜脈和動(dòng)脈血栓形成中均有效。然而，其使用因其治療指數(shù)窄、治療作用起效緩慢、眾多飲食與藥物相互作用且需要監(jiān)測(cè)和劑量調(diào)整而受到限制。因此，發(fā)現(xiàn)并開(kāi)發(fā)安全且有效的口服抗凝血?jiǎng)┯糜陬A(yù)防和治療寬廣范圍的血栓栓塞病癥變得日益重要。一種方法為通過(guò)以抑制凝血因子X(jué)Ia(FXIa)為目標(biāo)來(lái)抑制凝血酶產(chǎn)生。因子X(jué)Ia為參與調(diào)節(jié)體內(nèi)由組織因子(TF)與因子VII (FVII)結(jié)合產(chǎn)生因子VIIa(FVIIa)而引發(fā)的凝血的血漿絲氨酸蛋白酶。所產(chǎn)生的TF = FVIIa復(fù)合物使因子IX(FIX)和因子X(jué)(FX)活化，引起因子X(jué)a(FXa)的產(chǎn)生。所產(chǎn)生的FXa催化凝血酶原轉(zhuǎn)化成少量凝血酶，然后此途徑由組織因子途徑抑制劑(TFPI)關(guān)閉。凝血過(guò)程隨后進(jìn)一步經(jīng)由催化量的凝血酶使因子V、VIII 和 XI 反饋活化而傳播。(Gailani, D.等人，Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. ,27 2507-2513(2007)。)所引起的凝血酶爆發(fā)使纖維蛋白原轉(zhuǎn)化成纖維蛋白，該纖維蛋白聚合形成血凝塊的結(jié)構(gòu)骨架,且活化作為凝血關(guān)鍵細(xì)胞組分的血小板。(Hoffman, M. , BloodReviews, 17 :S1_S5 (2003))。因此，因子X(jué)Ia在傳播此放大環(huán)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，且因此為抗血栓形成療法的有吸引力的目標(biāo)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供新穎的大環(huán)化合物、它們的類(lèi)似物，包括其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其適合用作絲氨酸蛋白酶、尤其是因子X(jué)Ia和/或血漿激肽釋放酶的選擇性抑制劑。本發(fā)明還提供制備本發(fā)明化合物的方法和中間體。本發(fā)明還提供包含藥學(xué)上可接受的載體和至少一種本發(fā)明化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物的醫(yī)藥組合物。本發(fā)明化合物可用于血栓栓塞病癥的治療和/或預(yù)防中。本發(fā)明化合物可用于療法中。本發(fā)明化合物可用于制造用于治療和/或預(yù)防血栓栓塞病癥的藥劑。本發(fā)明化合物可單獨(dú)使用，與本發(fā)明其它化合物組合使用，或與一種或多種、優(yōu)選一至兩種其它藥劑組合使用。
本發(fā)明的這些及其它特征將在后續(xù)公開(kāi)內(nèi)容中展開(kāi)闡述。
具體實(shí)施例方式I.本發(fā)明化合物在第一方面中，本發(fā)明尤其提供式(I)化合物
權(quán)利要求
1.式⑴的化合物，
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中 環(huán)A獨(dú)立地為6元碳環(huán)、9至10元碳環(huán)或包含碳原子和1-3個(gè)選自N、NH、N((V4烷基)、0和S(O)p的雜原子的5至10元雜環(huán)； 環(huán)B獨(dú)立地選自由以下組成的群組咪唑、噁唑、噁二唑、三唑、吡啶、噠嗪、嘧啶和苯；和 環(huán)C獨(dú)立地選自由以下組成的群組苯、吡啶、噴唑、噴哚、苯并咪唑、喹啉、異喹啉、四氫喹啉、四氫異喹啉和喹唑啉。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中 環(huán)A獨(dú)立地選自由以下組成的群組苯、環(huán)己烷、I，2- 二氫化茚、四氫化萘、萘、異噁唑啉、異噁唑、吡唑、咪唑、三唑、哌啶、吡啶、噴唑、噴哚、苯并咪唑、喹啉、異喹啉、四氫喹啉和四氫異喹啉；
4.式(II)的化合物，
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其具有式(IIa)或式(IIb)
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其具有式(IIc)或式(IId)
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其具有式(He)或式(Hf)
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的化合物，其中 在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(He)或(Hf)中，L1獨(dú)立地選自由以下組成的群組鍵、-CH2CH2-、-CH = CH-、-C (Me) = CH-、-C = C-和-CH2NH-； L獨(dú)立地選自由以下組成的群組:C3_7亞燒基和C3_7亞稀基；其中所述亞燒基和亞稀基經(jīng)0-2個(gè)R7取代，且任選地所述亞烷基和亞烯基的一個(gè)或兩個(gè)碳原子能夠被O、CO、NH、N ((V4 烷基)、CONH、NHCO 或 CON (C1^4 烷基)替換； Y獨(dú)立地選自由以下組成的群組CH2、CO、CHd4烷基)、C (C1^4烷基)2、O、S、NH、N((V4烷基)、N (CO2 ((V4 烷基))、_N (Ch 烷基)CH2-、-N (CO2 (C1^4 烷基))CH2-、-N (CH2CO2 (C1^4 烷基))CH2-, -CONH-, -NHCO-, -CONHCH2-, -CON (C1^4 烷基)CH2-、-OCONH-、-NHCONH-和-SO2NH-； 或者，L-Y 為-(CH2) 3-6-CH = N-； R1在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自鹵素、ClOHjCH2FjCHFyOCF3XH鹵烷基、CV4烷基、CV4烷氧基、CO (Ch 烷基)、NH2、NH (Ch 烷基)、N (C1^4 烷基)2、-C ( = NH) NH2、-C (0) NH2、-CH2NH2和-SO2NH2 ； R3獨(dú)立地選自由以下組成的群組H、鹵素、OH、NH2, CN、CF3> C1^4烷基、C^4烷氧基、-CH20H、C02H、C02 (Ch 烷基)、C (0) NH2、-C (O)NH((^4 烷基)、-C (O)N(C卜4 烷基)2、_CH2C02H和C3_6環(huán)燒基;和 R6在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自由以下組成的群組鹵素、Cy烷基、CN、OH、CF3、CO2H, CO2 (Ch 烷基)、-CH2CO2H' -(CH2)2CO2H' -CH2CO2 (C1^4 烷基)、-(CH2)2CO2 (C1^4 烷基)、NH2、-CH2NH2' -NHCO ((V4 烷基)、-NHCO2 (C1^4 烷基)、-NHCO2 (CH2) 20 (C1^4 烷基)、-NHCO2 (CH2) 30 ((V4 烷基)、-NHCO2CH2CH (C1^4 烷基)0 ((^4 烷基)、-NHCO2 (CH2) 20H、-NHCO2 (CH2) 2NH2、-NHCO2CH2CO2H, -CH2NHCO2 ((V4 烷基)、-NHC (0) NH (C1^4 烷基)、-NHC (0) N (C1^4 烷基)2、-NHS02 (Ch 烷基)、-SO2NH(CH2)2OH'-SO2NH(CH2)2O (C1^4 烷基)、CONH2、CONH(。卜4 烷基)、CON((V4 烷基)2、-NHCO2 (CH2) 2N(C1^4 烷基)2、-NHCOCF3 和-NHCO2 (CH2)。―#9。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的化合物，其中在式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(He)或(Hf)中，L1獨(dú)立地選自由以下組成的群組鍵、-CH2CH2-和-CH = CH-； R1在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自由以下組成的群組鹵素、CN、Cm烷基、OH、C1^4烷氧基、CH2F、CHF2、CF3、OCH2F、OCHF2、OCF3、CO (C1^4 烷基)、NH2、NH(Ch 烷基)2、N(Ch 烷基)2、-CH2NH2和-C ( = NH) NH2 ； R3獨(dú)立地選自由以下組成的群組H、鹵素、CN、CF3> CO2H, CO2 (C1^4烷基)、C1^烷基、CONH2、CON (C1^4烷基)2和C3_6環(huán)烷基；和 R6在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自由以下組成的群組鹵素、CV4烷基、CN、OH、CF3> CO2H,CO2 (C1^4 烷基)、-CH2CO2H' -CH2CO2 (C1^4 烷基)、NH2、-CH2NH2' -NHCO (C1^4 烷基)、-NHCO2 (C卜4 烷基)、-CH2NHCO2 (C1^4 烷基)、-CONH2、CONH (C1^4 烷基)、⑶N (C1^4 烷基)2、-NHCO2 (CH2) 20H、-NHCO.2 (CH2) 20 ((V4 烷基)、-NHCO2CH2CO2H' -NHCO2CH2CH (C1^4 烷基)0 (C^4 烷基)、-NHCO2 (CH2) 2N (C1^4烷基)2、-NHCOCF3、O \^NH、O L-N—CO2 (C14院基)、
10.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的化合物，其中 在式(I)、(II)、(IIa)、(lib)、(He)或(Hf)中，L1獨(dú)立地選自由以下組成的群組鍵和-CH = CH-； L獨(dú)立地選自由以下組成的群組_ (CH2) 3_6_、- (CH2) 2_4CH (Ch烷基)(CH2)。_2_、-(CH2)1^2-CH = CH-(CH2)。_3_、-CH2-CH = C (Ch 烷基)-(CH2) "-、-CH2-C (C1^4烷基)=CH-(CH2)1^2-, -CH2-CH = CH-CH2CH(C1^4 烷基)-、-CH2-CH = CH-CH(C1^4 烷基)-(CH2)ch2' -CH2-CH = CH-CH2C(鹵基)2_、-CH2-CH = CH-(CH2) ^2CH(CF3)-> -CH2-CH =CH-CH (OH) CH2-^-(CH2) 3CH (鹵基)-、- (CH2) 3_4C (鹵基)2-、_ (CH2) 4CH (CH2OH) -,-(CH2) 3_4CH (C1^4烷氧基)-、-(CH2) 4CH (CH2 ((V4烷氧基))-、_ (CH2) 4CH (CO2H) -,-(CH2) 4CH (CH2CO2H) -,-(CH2) 4_5CH (CO2 ((V4 烷基))-、-(CH2) 4CH (CH2CO2 (C1^4 烷基))-、-(CH2) 4CH (CO2CH2CF3) -、- (CH2) 4CH (CO2 (CH2)2S02 (Ch 烷基))_、- (CH2) 4C ((V4烷基)(CO2 ((V4烷基))-、-(CH2) 4C (CF3) (CO2 (C1^4 烷基))-、-(CH2) 4CH (CONH2)) -,-(CH2) 4CH (CONH (C1^4 烷基))-、-(CH2) 4CH (CON (C1^4 烷基)2) -、- (CH2) 3CH (C1^4烷基)CH (CONH2) -、- (CH2) 4CH (CO2 (CH2) 20 (C1^4 烷基))-、-(CH2) 4CH (CH2NH (CH2) 20 (C1^4烷基))-、-(CH2) 4CH (CONH ((V4 燒氧基))_、_ (CH2) 4CH (CONH (OBn)) -、- (CH2) 4CH ((CH2) 3Ph) -、- (CH2) 4CH (CO2 (CH2) 2N (Ch 烷基)2) -、- (CH2) 4CH (CONH (CH2) 20 (C1^4 烷基))-、-(CH2)4CH(CONH(CH2)2N(Ch 烷基)2)_、-(CH2)4CH(CON(C1^4 烷基)(CH2)2O(C1^4 烷基))-、-(CH2)4CH(CON(Ch 烷基)(CH2)2N(C1^4 烷基)2)_、-(CH2)4CH(CH(鹵基)2)_、-(CH2) 4_5CH (CF3) _、- (CH2) 3C (鹵基)2CH2-、- (CH2) ^3CH (OH) (CH2) -CH2CH (OH) CH (OH)CH2-、- (CH2) 3CH (OCO (Ch 烷基))CH2-、- (CH2) 3C (0) CH2-、-CH2O (CH2) 2_4_、-CH2NH (CH2)2_4_、- (CH2) 2_3NH (CH2)卜廠、-(CH2) 2_4N (Ch 烷基)(CH2)。_2_、-CHfONH (CH2) 2_4_、-CH2CON((V4 烷基)(CH2) 2_4_、-CH2NHCOC (鹵基)2CH2_、-(CH2)4CHd4 烷基-氧雜環(huán)丁烷.3-基)-、_ (CH2) 4CH (噻唑-4-基)-、_ (CH2) 4CH (4-Ch 烷基-噻唑-2-基)-、-(CH2) 4CH (I-C1^4烷基-咪唑-2-基)-、-(CH2)4CHd-C1^ 烷基-吡唑-3-基)-、-(CH2)4CHd-C1^ 烷基-批唑-5-基)-、-CH2-CH = CH-CH2CH (I-C^4 焼基 _ 批唑 _5_ 基)-、-(CH2)4 焼基 K1+4焼基_卩比唑_5_基)-、-(CH2)4QKl-Cn焼基-4-齒基_卩比唑-3-基)-、
11.式(III)或式(IIIa)的化合物，
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中 L獨(dú)立地選自由以下組成的群組-(CH2)4-, -(CH2)5' -(CH2)6' -(CH2)3CH(Ch烷基)_、-(CH2)4OKCh 烷基)_、-(CH2)2CH(C1^ 烷基)CH2_、-(CH2)3CH(。卜4 烷基)CH2-, -(CH2)2CH ((^4 烷基)(CH2) 2_、-(CH2)3CH(Ch 烷基)(CH2) 2_、-(CH2)4OKCV4 烷基)CH2-、_(CH2)4CH(Ch 烷基)(CH2) 2_、- (CH2) 2_CH = CH-、-CH2-CH = CH-CH2-'-CH2-CH=CH-(CH2) 2_、-CH2-CH = CH-(CH2) 3_、-CH2-CH = C (C1^4 烷基)-(CH2) 2_、-CH2-CH =CH-CH2CH (C1^4 烷基)-、-CH2-CH = CH-CH (C1^4 烷基)CH2-、-CH2-CH = CH-CH2C (鹵基)2_、-CH2-CH = CH-CH2CH (CF3)-、-CH2-CH = CH- (CH2)2CH (CF3)-> -CH2-CH = CH-CH(OH)CH2-、- (CH2) 3CH (齒基)_、_ (CH2) 3C (齒基)2_、_ (CH2) 4C (齒基)2_、_ (CH2) 4CH (CH2OH)_、_ (CH2)4CH(CH2 (。卜4 燒氧基))-、-(CH2)3CH(C^4 燒氧基)_、_(CH2)4CH(C^4 燒氧基)_、_(CH2)4CH (CO2H) -、- (CH2) 4CH (CH2CO2H) -、- (CH2) 4CH (CO2 (C1^4 烷基))_、- (CH2) 4CH (CH2CO2 (C1^4 烷基))-、-(CH2)4CH(CO2CH2CF3)-、-(CH2)4CH(CO2 (CH2)2SO2(C1^4 烷基))-、-(CH2)5CH(CO2(C1^4 烷基))-、-(CH2) 4C ((V4 烷基)(CO2 (Ch 烷基))-、-(CH2) 4C (CF3) (CO2 (C1^4 烷基))-、-(CH2) 4CH (CONH2) -、- (CH2) 4CH (CONH (C1^4 烷基))-、-(CH2) 4CH (CON (C1^4 烷基)2) -、- (CH2) 3CH (C1^4 烷基)CH (CONH2) -,-(CH2) 4CH (CONH (C1^4 烷氧基))-,-(CH2) 4CH (CONH (OBn)) -,-(CH2) 4CH (CON (C1^4 烷基)(CH2) 20 (Ch 烷基))'-(CH2) 4CH (CON (C1^4 烷基)(CH2) 2N (C1^4 烷基)2) '-(CH2) 4CH (CH (鹵基)2) - (CH2) 4CH (CF3) -、- (CH2) 5CH (CF3) -、- (CH2) 3C (鹵基)2CH2-、-CH2CH (OH)(CH2) 2_、- (CH2) 2CH (OH) CH2-、- (CH2) 3CH (OH) CH2-、-CH2CH (OH) CH (OH) CH2-、- (CH2) 3CH (OCO (C1^4烷基))CH2-、- (CH2) 3C (0) CH2-、-CH2O (CH2)「、-CH2O (CH2) 4_、-CH2NH (CH2) 2_、-CH2NH (CH2)3-、-CH2NH (CH2) 4_、- (CH2) 2N(Ch 烷基)CH2-、- (CH2) 2N (Ch 烷基)(CH2) 2_、-CH2CONH (CH2)2-、-CH2CONH (CH2) 3_、-CH2CONH (CH2) 4_、-CH2CON (C1^4 烷基)(CH2)2-' -CH2CON (C1^4 烷基)(CH2) 3-、_ (CH2) 4CH(喔唑 _4_ 基)-、-(CH2) 4CH (4-0^4 燒基 _ 喔唑 _2_ 基)-、-(CH2) 4CH (I-C^4烷基-咪唑-2-基)-、-(CH2)4CH(I-C1^ 烷基-吡唑-3-基)-、-(CH2)4CHd-C1^4 烷基-批唑-5-基)-、-CH2-CH = CH-CH2CH (I-Cu 燒基 _ 批唑 _5_ 基)-、-(CH2) 401(1-(^_4 燒基燒基_卩比唑_5_基)-、-(CH2)4CH (I-Cp4燒基-4-齒基_卩比唑-3-基)-、
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其具有式(III)，其中 L-Y獨(dú)立地選自由以下組成的群組_ (CH2) 6_、- (CH2) 7_、-(CH2)4CH(CO2H)CH2-、- (CH2) 4CH (CO2 ((V4 烷基))CH2-、- (CH2) 4CH (CONH2) CH2-、- (CH2) 4CH (CONH (C1^4 烷基))CH2-, -(CH2)4CH (CON (Ch 烷基)2)CH2_、-(CH2)4CF2CO' -CH2-CH = CH-(CH2)3-、-CH2-CH=CH-(CH2)4-, -CH2CON (Ch 烷基)(CH2) 3_、-CH2CON (C1^4 烷基)(CH2) 4_、烷基)CH2-、-(CH2)4N (CO2 ((V4 烷基))CH2-、-(CH2)4N (CH2CO2 (C1^4 烷基))CH2-、-(CH2)5O-、-(CH2)6O-' -(CH2)3CH(Ch 烷基)(CH2)2O' -(CH2)4OKCV4 烷基)CH2O-, -CH2CONH (CH2) 20_、-CH2NH(CH2)4O-'-CH2-CH = CH-(CH2) 20_、-CH2-CH = CH-(CH2)3O-, -(CH2)5NH-,-(CH2)6NH-, -(CH2)3OKCh 烷基)CH2NH_、- (CH2) 4CH (Ch 烷基)NH_、- (CH2) 4CH (Ch 烷基)CH2NH-、- (CH2) 4CH (CH2OH) NH-、- (CH2) 4CH (CH2 (C1^4 烷氧基))NH-、- (CH2) 4CH (CO2H)NH-、- (CH2) 4CH ((CH2) 3Ph) NH-、- (CH2) 4CH (CH2CO2H) NH-、- (CH2) 4CH (CH2CO2 (C1^4 烷基))NH-、- (CH2) 4CH(CO2 (Ch 烷基))NH-、- (CH2) 4CH(CO2CH2CF3) NH-、- (CH2) 4CH(CO2 (CH2) 2S02 (C1^4烷基))NH-、-(CH2)5CH (CO2 (Ch 烷基))NH_、-(CH2)4CH (CONH2) NH-、- (CH2) 4CH (CONH (C1^4烷基))NH-、-(CH2)4CH (CON (Ch 烷基)2)NH_、- (CH2) 4C (C1^4 烷基)(CO2 ((^4 烷基))NH-、-(CH2)4C(CF3) (CO2 (Ch 烷基))NH_、- (CH2) 3CH (。卜4 烷基)CH (CONH2)NH-、- (CH2) 4CH(CONH(C1^4 烷氧基))NH-、- (CH2) 4CH(CONH(OBn)) NH-、- (CH2) 4CH(CON(C1^4 烷基)(CH2) 20 (C1^4 烷基))NH-、- (CH2) 4CH (CON (C1^4 烷基)(CH2) 2N (C1^4 烷基)2) NH-、-CH2-CH=CH-(CH2) 2NH-、-CH2-CH = CH-(CH2)3NH-, -(CH2)4CH(CHF2)NH-, -(CH2)4CH(CF3)NH-、-(CH2)5CH (CF3) NH-、-(CH2)3CF2CH2NH-, -CH2-CH = CH-CH2CH (CF3) NH-、-CH2-CH=CH-(CH2)2CH (CF3) NH-、-CH2CONH(CH2)2NH_、-CH2CoNH(CH2)3NH-, -CH2NH⑶CF2CH2NH-、-CH2CONH (CH2) 4NH-、-(CH2)4CH(CC)-吡咯烷-I-基)NH_、- (CH2) 4CH(噻唑-4-基)NH-、-(CH2)4CHG-Ch4 烷基-噻唑-2-基)NH-、-(CH2)4CHd-C1^4 烷基-咪唑-2-基)NH-> -(CH2)4QKI-Ch 燒基-卩比唑 _3_ 基)NH_、-(CH2)4CH (I-Ch 燒基-卩比唑 _5_ 基)NH-、-(CH2)4CHQ-Ch 燒基 _3_。卜4 燒基-批唑 _5_ 基)NH-> -(CH2)4CHQ-Ch 燒基 _4~ 齒基-吡唑-3-基)NH-、-CH2-CH = CH-CH2CH (I-CV4 烷基-吡唑 _5_ 基)NH-、- (CH2) 6N (C1^4烷基)-、_ (CH2) 5N (CO2 (Ch 烷基))-、-(CH2) 4C0NH_、- (CH2) 5C0NH_、- (CH2) 6C0NH_、- (CH2) 3CH (Ch 烷基)CONH-、- (CH2) 4CH (C1^4 烷基)CONH-、- (CH2) 2CH (C1^4 烷基)CH2CONH-、- (CH2) 3CH (C1^4烷基)CH2C0NH-、-(CH2)2OKCh 烷基)(CH2) 2C0NH_、-(CH2)2-CH = CH-CONH-, -CH2-CH=CH-CH2OTNH-、-CH2-CH = CH-(CH2) 2⑶NH-、-CH2-CH = CH-(CH2) 3⑶NH-、-CH2-CH =CH-CH2CH (C1^4 烷基)CONH-、-CH2-CH = CH-CH (C1^4 烷基)CH2C0NH_、-CH2-CH = C (C1^4 烷基)(CH2) 2CONH-、- (CH2) 3CH (Ch 烷基)CONH-、- (CH2) 3CHFC0NH_、- (CH2) 3CF2C0NH_、- (CH2) 4CF2C0NH-、-CH2-CH = CH-CH2CF2CONH-、-(CH2)3CH (CF3) CONH-、-CH2CH (OH) (CH2)2CONH'-(CH2)2CH (OH)CHfONH-、- (CH2)3CH (OH) CHfONH-、-CH2CH (OH) CH (OH) CH2OTNH-、-CH2-CH = CH-CH(OH)CH2CONH-, - (CH2) 3CH (C1^4 烷氧基)CONH-、- (CH2) 3CH (OCO (C1^4 烷基))CH2CONH-, - (CH2) 3C (0) CH2CONH-^-CH2O (CH2) 3C0NH_、-CH2O (CH2) 4C0NH_、-CH2NH (CH2) 2C0NH_、-CH2NH (CH2) 3C0NH_、- (CH2)2N (C1^4 烷基)CH2CONH-、- (CH2) 2N (C1^4 烷基)(CH2) 2C0NH_、- (CH2) 5NHC0_、-CH2-CH = CH- (CH2)2NHC0-、_ (CH2) 30C0NH-、-(CH2) 40C0NH-、-CH2-CH = CH-CH20C0NH-、-CH2-CH = CH_CH2NHCONH
14.根據(jù)權(quán)利要求11的所述化合物，其具有式(III)，其中 L-Y獨(dú)立地選自由以下組成的群組_ (CH2) 6_、- (CH2) 7_、-(CH2)4CH(CO2H)CH2-' - (CH2) 4CH (CO2 (Ch 烷基))CH2' - (CH2) 4CH (CONH2) CH2' - (CH2) 4CH (CONH (C1^4烷基))CH2-'-(CH2)4CH (CON ((V4 烷基)2) CH2-、-CH2-CH = CH-(CH2) 3_、-CH2-CH =CH-(CH2)4-, -CH2CON (Ch 烷基)(CH2) 3_、-(CH2)5O-, -(CH2)6O' - (CH2) 3CH ((^4 烷基)(CH2)2O-, -(CH2)4OKCV4 烷基)CH20-、-CH2NH (CH2) 40_、-CH2-CH = CH- (CH2)3O-, -(CH2)5NH-、- (CH2) 6NH-、- (CH2) 3CH (Ch 烷基)CH2NH-、- (CH2) 4CH (C1^4 烷基)NH-、- (CH2) 4CH (C1^4 烷基)CH2NH-、- (CH2) 4CH (CH2OH) NH-、- (CH2) 4CH (CH2 (C1^4 烷氧基))NH-、- (CH2) 4CH (CO2H)NH-、- (CH2) 4CH (CH2CO2H) NH-、- (CH2) 4CH (CH2CO2 (C1^4 烷基))NH-、- (CH2) 4CH (CO2 (C1^4 烷基))NH-、- (CH2) 4CH(CO2CH2CF3) NH-、- (CH2) 4CH(CO2 (CH2) 2S02 (C1^4 烷基))NH-、- (CH2) 5CH(CO2 (C1^4烷基))NH-、-(CH2)4CH (CONH2) NH-、- (CH2) 4CH (CONH (C1^4 烷基))NH_、- (CH2) 4CH (CON (C1^4烷基)2)NH-、-(CH2) Wd4 烷基)(COJC^ 烷基))NH-、-(CH2)4C(CF3) (CO2 (C1^4 烷基))NH-、_(CH2)3CH(Ch 燒基)CH (⑶ NH2) NH-、-(CH2)4CH (⑶ NH (C 卜4 烷氧基))NH-、- (CH2) 4CH (CONH (OBn)) NH-, - (CH2) 4CH (CON (C^4 烷基)(CH2) 20 (。卜4 烷基))NH-、-(CH2)4CH (CON (C1^4 烷基)(CH2)2N ((^4 烷基)2)NH_、-CH2-CH = CH-(CH2) 2NH_、-CH2-CH=CH-(CH2)3NH' -(CH2)4CH(CHF2)NH-, - (CH2) 4CH (CF3) NH-, - (CH2) 5CH (CF3)NH-、-(CH2)3CF2CH2NH-, -CH2-CH = CH-(CH2)2CH(CF3)NH-, -CH2CONH(CH2)2NH_、-CH2CONH (CH2) 3NH-、- (CH2) 4CH(3-(V4 烷基-氧雜環(huán)丁烷 3-基)NH_、- (CH2) 4CH (CO-吡咯烷-I-基)NH-、-(CH2)4QK 噻唑-4-基)NH-、-(CH2)4CHQ-CV4 烷基-噻唑 _2_ 基)NH-、-(CH2)4CHd-C1^4 烷基-咪唑-2-基)NH-、-(CH2)4CHd-C1^4 烷基-吡唑-3-基)NH-> -(CH2)4QKI-Ch 燒基-卩比唑 _5_ 基)NH_、-(CH2)4QKI-Ch 燒基-3-Ch 燒基-批p坐-5-基)NH-、_ (CH2) 4CH (I-C^4 燒基 _4_ 齒基-批卩坐-3_ 基)NH_、_CH2_CH = CH-CH2CH (I-C^4烷基-吡唑-5-基)NH-、- (CH2) 4N(CO2 ((V4 烷基))CH2-、- (CH2) 4N(CH2CO2 (C卜4 烷基))CH2-、-(CH2) 4C0NH-、- (CH2) 5C0NH-、- (CH2) 6C0NH_、- (CH2) 3CH (C1^4 烷基)CONH-、- (CH2) 4CH (C1^4 烷基)CONH-、- (CH2) 2CH (C1^4 烷基)CH2CONH-、- (CH2) 3CH (C1^4 烷基)CH2CONH-、- (CH2) 2CH (C1^4烷基)(CH2)2OTNH-' -(CH2)2-CH = CH-⑶NH-、-CH2-CH = CH-CHfONH-、-CH2-CH =CH-(CH2) 2C0NH-、-CH2-CH = CH-(CH2) 3C0NH_、-CH2-CH = CH-CH2CH (C1^4 烷基)CONH-、-CH2-CH=CH-CH (C1^4 烷基)CH2C0NH-、-CH2-CH = C (C1^4 烷基)-(CH2) 2C0NH_、-(CH2)3OKCV4烷基)CONH-, - (CH2) 3CHFC0NH-、-(CH2)3CF2CONH-' -(CH2)4CF2CONH-' -CH2-CH =CH-CH2Cf2CONH' -(CH2)3CH(Cf3)CONH' -CH2CH(OH) (CH2)2CONH' -(CH2)2CH(OH)CHfONH-、- (CH2)3CH (OH) CHfONH-、-CH2CH (OH) CH (OH) CH2OTNH-、-CH2-CH = CH-CH(OH)CH2CONH-、- (CH2) 3CH (C1^4 烷氧基)CONH-、- (CH2) 3CH (OCO (C1^4 烷基))CH2CONH-、- (CH2) 3C (0)CH2CONH-, -CH2O (CH2) 3C0NH-、-CH2O(CH2)4CONH-, -CH2NH(CH2)2CONH' -CH2NH(CH2)3CoNH-,-(CH2) 2N(C^4 烷基)CH2C0NH-、- (CH2) 2N((V4 烷基)(CH2) 2C0NH-、-(CH2)5NHCO-, -CH2-CH =CH- (CH2) 2NHC0-、-CH2-CH = CH-CH20C0NH_、- (CH2) 40C0NH_、-CH2-CH = CH_CH2NHCONH_、- (CH 2) 4S02NH-、-CH2-CH = CH-CH2SO2NH-' - (CH2) 4_CH = N-'
15.根據(jù)權(quán)利要求11的所述化合物，其具有式(III)，其中 L-Y獨(dú)立地選自由以下組成的群組_ (CH2) 6_、- (CH2) 7_、-(CH2)4CH(CO2H)CH2-, - (CH2) 4CH (CO2Me) CH2-、- (CH2) 4CH (CONH2) CH2-、- (CH2) 4CH (CONHMe)CH2-'-(CH2)4CH (CON (Me)2) CH2-'-CH2-CH = CH-(CH2) 3_、-CH2-CH = CH-(CH2)4-'-CH2CON (CH3)(CH2)3-, -(CH2)4N(CO2Me)CH2-, -(CH2)4N(CH2CO2Et)CH2-, -(CH2)5O-, -(CH2)6O-, -(CH.2)3CH(Me) (CH2)2O-, -(CH2)4CH(Me)CH2O-, -CH2NH(CH2)4O-, -CH2-CH = CH-(CH2)3O-、-(CH2)5NH-, -(CH2)6NH-, - (CH2) 3CH (Me) CH2NH-、-(CH2)4CH (Me)NH-, -(CH2)4CH(Me)CH2NH-, - (CH2) 4CH (CH2OH) NH-、- (CH2) 4CH (CH2OMe) NH-、- (CH2) 4CH (CO2H)NH-、-(CH2)4CH (CO2Me)NH-, -(CH2)4CH (CO2Et)NH-, -CH2OTNH(CH2)4NH_、- (CH2)4CH (CO2 (i-Pr)) NH-、- (CH2) 4CH (CO2 (t_Bu)) NH-、- (CH2) 4CH (CO2CH2CF3) NH-、- (CH2) 4CH (CO2 (CH2) 2S02Me)NH-、- (CH2) 5CH (CO2Me) NH-、- (CH2) 4CH (CH2CO2H) NH-、- (CH2) 4CH (CH2CO2Me)NH-、- (CH2) 4CH (CONH2) NH-、- (CH2) 4CH (CONH (Me)) NH-、- (CH2) 4CH (CONH (t_Bu))NH-、- (CH2) 4CH (CON (Me) 2) NH-、- (CH2) 4CH (CONH (OMe)) NH-、- (CH2) 4CH (CONH (OBn))NH-、- (CH2) 4CH (CON (Me) (CH2) 20Me) NH-、- (CH2) 4C (Me) (CO2Me) NH-、- (CH2) 4C (CF3) (CO2Me)NH-、- (CH2) 3CH (Me) CH (CONH2) NH-、- (CH2) 4CH (CON (Me) (CH2) 2N (Me) 2) NH-、-CH2-CH=CH-(CH2) 2NH-、-CH2-CH = CH-(CH2)3NH-, -(CH2)4CH(CHF2)NH-, -(CH2)4CH(CF3)NH-、- (CH2) 5CH (CF3) NH-、- (CH2) 3CF2CH2NH_、-CH2-CH = CH- (CH2) 2CH (CF3)NH-、-CH2CONH (CH2) 2NH-、-CH2CoNH(CH2)3NH-, - (CH2) 4CH (3_Me_ 氧雜環(huán)丁烷 3-基)NH-、- (CH2) 4CH (CO-吡咯烷-I-基)NH-、- (CH2) 4CH (噻唑-4-基)NH-、- (CH2) 4CH (4_Me_ 噻唑-2-基)NH-、-(CH2)4CHd-Me-咪唑-2-基)NH_、-(CH2)4CH(l_Me-吡唑-3-基)NH-、-(CH2)4CH(I-(n-Pr)-吡唑-3-基)NH_、-(CH2)4CH(1-Me-吡唑 ~5~ 基)NH-、-(CH2)4CHd, 3- 二 -Me-批唑-5-基)NH_、-(CH2)4CH(1-Me-4_C1-批唑-3-基)NH-、-CH2-CH = CH-CH2CHd-Me-吡唑-5-基)NH-、- (CH2) 4CONH_、-(CH2)5CONH-, -(CH2)6CONH-, -(CH2)3CH(Me)CONH-' -(CH2)4CH(Me)CONH-' -(CH2)2CH (Me)CH2CONH-, -(CH2)3CH(Me)CH2CONH-, -(CH2)2CH(Me) (CH2)2CONH-, -(CH2)2-CH = CH-CONH-、-CH2-CH =CH-CH2CONH-、-CH2-CH = CH-(CH2) 2⑶NH-、-CH2-CH = CH-(CH2) 3⑶NH-、-CH2-CH =CH-CH2CH(Me)CONH-' -CH2-CH = CHCH(Me)CH2CONH' -CH2-CH = CHCH(Et)CH2CONH' -CH2-CH=C (Me) - (CH2) 2C0NH-、- (CH2) 3CH (Et) CONH-、- (CH2) 3CH (i-Pr) CONH-、- (CH2) 3CHFC0NH_、- (CH2) 3CF2C0NH-、- (CH2) 4CF2C0NH-、-CH2-CH = CH-CH2CF2CONH-、- (CH2) 3CH (CF3) CONH-、-CH2CH (OH)(CH2)2CONH-, -(CH2)2CH (OH) CH2C0NH-、- (CH2) 3CH (OH) CH2C0NH_、-CH2CH(OH) CH(OH)CHfONH-、-CH2-CH = CH-CH (OH) CHfONH-、- (CH2) 3CH (OMe)⑶ NH-、-(CH2)3CH(OCOMe)CH2CONH-' - (CH2) 3C (O) CH2CONH' -CH2O (CH2) 3CONH_、-CH2O (CH2) 4CONH_、-CH2NH (CH2) 2CONH_、-CH2NH (CH2) 3CONH-、- (CH2) 2N (Me) CH2CONH' - (CH2) 2N (Me) (CH2) 2CONH_、- (CH2) 5NHCO_、-CH2-CH=CH-(CH2) 2NHCO-、-CH2-CH = CH-CH2OCONH-, - (CH2) 4OCONH-, -CH2-CH = CH_CH2NHCONH-、-( CH2)4S02NH-、-CH2-CH = CH-CH2SO2NH-' -(CH2)4-CH = N-'
16.根據(jù)權(quán)利要求11的所述化合物，其具有式(III)，其中L-Y獨(dú)立地選自由以下組成的群組_ (CH2) 6_、- (CH2) 7_、-(CH2)4CH(CO2H)CH2-' - (CH2) 4CH (CO2 (Ch 烷基))CH2_、- (CH2) 4CH (CONH2) CH2-' - (CH2) 4CH (CONH (C1^4 烷基))CH2-'-(CH2)4CH (CON ((V4 烷基)2) CH2_、-CH2-CH = CH-(CH2)4-'-(CH2)4N (CO2 ((^4烷基))CH2-、- (CH2) 60_、- (CH2) 3CH ((V4 烷基)(CH2) 20_、-CH2NH (CH2) 40_、- (CH2) 5NH_、-(CH2)6NH-, -(CH2)4CH(Ch 烷基)NH_、-(CH2)3OKCh 烷基)CH2NH_、- (CH2) 4CH (Ch 烷基)CH2NH-、- (CH2) 4CH (CH2OH) NH-、- (CH2) 4CH (CH2 (C1^4 烷氧基))NH-、- (CH2) 4CH (CO2H)NH-、- (CH2) 4CH (CH2CO2H) NH-、- (CH2) 4CH (CH2CO2 (C1^4 烷基))NH-、- (CH2) 4CH (CO2 (C1^4 烷基))NH-、- (CH2) 4CH(CO2CH2CF3) NH-、- (CH2) 4CH(CO2 (CH2) 2S02 (C1^4 烷基))NH-、- (CH2) 5CH(CO2 (C1^4烷基))NH-、- (CH2) 4CH (CONH2) NH-、- (CH2) 4CH (CONH (C1^4 烷基))NH-、- (CH2) 4CH (CON (C1^4 烷基)2) NH-、- (CH2) 4CH (CONH (C1^4 烷氧基))NH-、- (CH2) 4CH (CONH (OBn)) NH-、- (CH2) 4CH (CON (C1^4烷基)(CH2) 20 ((V4 烷基))NH-、- (CH2) 4CH (CON (C1^4 烷基)(CH2) 2N (C1^4 烷基)2) NH-、-CH2-CH=CH-(CH2) 2NH-、-CH2-CH = CH-(CH2)3NH-, -(CH2)4CH(CHF2)NH-, -(CH2)4CH(CF3)NH-、- (CH2) 3CF2CH2NH-、-CH2-CH = CH- (CH2) 2CH (CF3) NH-、- (CH2) 4CH 烷基-氧雜環(huán)丁烷3-基)NH-、_ (CH2) 4CH (CO-吡咯烷- I-基)NH-、- (CH2) 4CH (噻唑-4-基)NH_、_ (CH2) 4CH (4-(^烷基-噻唑-2-基)NH-、- (CH2) 4CH(I-CV4 烷基-咪唑 _2_ 基)NH-、- (CH2) 4CH(I-C1^4 烷基 _ 卩比唑 _3_ 基)NH_、- (CH2) 4CH(I-Cn 燒基-卩比唑 _5_ 基)NH_、-(CH2)4CH(I-C1^ 燒基-3-C^ 烷基-吡唑-5-基)NH-、- (CH2) 4CH(I-C^4 烷基-4-鹵基-吡唑-3-基)NH-、-(CH2)4C0NH-、-(CH2)5CONH-, -(CH2)6CONH-, -(CH2)3CH(Ch 烷基)CONH-、-(CH2)4CH(C1^4 烷基)CONH-、- (CH2) 2CH (C1^4 烷基)CH2CONH-' - (CH2) 3CH (C1^4 烷基)CH2C0NH_、- (CH2) 2CH (C1^4烷基)(CH2)2OTNH-' -(CH2)2-CH = CH-⑶NH-、-CH2-CH = CH-CHfONH-、-CH2-CH =CH-(CH2) 2C0NH-、-CH2-CH = CH-(CH2) 3C0NH_、-CH2-CH = CH-CH2CH (C1^4 烷基)CONH-、-CH2-CH=CH-CH (C1^4 烷基)CH2C0NH-、-CH2-CH = C (C1^4 烷基)-(CH2) 2C0NH_、-(CH2)3OKCV4烷基)CONH-, - (CH2) 3CHFC0NH-、-(CH2)3CF2CONH-' -(CH2)4CF2CONH-' -CH2-CH =CH-CH2Cf2CONH' -(CH2)3CH(Cf3)CONH' -CH2CH(OH) (CH2)2CONH' -(CH2)2CH(OH)CHfONH-、- (CH2)3CH (OH) CHfONH-、-CH2CH (OH) CH (OH) CH2OTNH-、-CH2-CH = CH-CH(OH)CH2CONH-、- (CH2) 3CH (C1^4 烷氧基)CONH-、- (CH2) 3CH (OCO (C1^4 烷基))CH2CONH-、- (CH2) 3C (0)CH2CONH-, -CH2O (CH2) 3C0NH-、-CH2O(CH2)4CONH-, -CH2NH(CH2)2CONH' -CH2NH(CH2)3CoNH-,-(CH2) 2N(C^4 烷基)CH2C0NH-、- (CH2) 2N((V4 烷基)(CH2) 2C0NH-、-(CH2)5NHCO-, -CH2-CH =CH- (CH2) 2NHC0-、-CH2-CH = CH-CH20C0NH_、- (CH2) 40C0NH_、-CH2-CH = CH_CH2NHCONH_、- (CH 2) 4S02NH-、-CH2-CH = CH-CH2SO2NH-' - (CH2) 4_CH = N
17.根據(jù)權(quán)利要求11的所述化合物，其具有式(III)，其中 L-Y獨(dú)立地選自由以下組成的群組_ (CH2) 6_、- (CH2) 7_、-(CH2)4CH(CO2H)CH2-, - (CH2) 4CH (CO2Me) CH2-、- (CH2) 4CH (CONH2) CH2-、- (CH2) 4CH (CONHMe)CH2-, - (CH2) 4CH (CON (Me) 2) CH2-, -CH2-CH = CH-(CH2) 4-、- (CH2) 4N (CO2Me)CH2-, -(CH2)6O-, -(CH2)3CH(Me) (CH2)2O' -CH2NH(CH2)4O-' -(CH2)5NH' -(CH2)6NH-'-(CH2) 4CH (Me) NH-、- (CH2) 3CH (Me) CH2NH-, - (CH2) 4CH (Me) CH2NH-, - (CH2) 4CH (CH2OH)NH-、-(CH2) 4CH (CH2OMe) NH-, -(CH2)4CH(CO2H)NH' -(CH2)4CH(CO2Me)NH' -(CH2)4CH(CO2Et)NH-、- (CH2) 4CH (CO2 (i-Pr)) NH-、- (CH2) 4CH (CO2 (t_Bu)) NH-、- (CH2) 4CH (CO2CH2CF3)NH-、- (CH2) 4CH (CO2 (CH2) 2S02Me) NH-、- (CH2) 5CH (CO2Me) NH-、- (CH2) 4CH (CH2CO2H)NH-、- (CH2) 4CH (CH2CO2Me) NH-、- (CH2) 4CH (CONH2) NH-、- (CH2) 4CH (CONH (Me))NH-、- (CH2) 4CH (⑶NH (t-Bu)) NH-、- (CH2) 4CH (CON (Me) 2) NH-、- (CH2) 4CH (CONH (OMe))NH-、-(CH2)4CH (⑶NH (OBn)) NH-、- (CH2) 4CH (CON (Me) (CH2) 20Me) NH-、- (CH2) 4CH (⑶N (Me)(CH2) 2N (Me)2) NH-、-CH2-CH = CH-(CH2) 2NH_、-CH2-CH = CH-(CH2)3NH-, -(CH2)4CH(CHF2)NH-、- (CH2) 4CH (CF3) NH-、- (CH2) 3CF2CH2NH_、-CH2-CH = CH- (CH2) 2CH (CF3)NH-> - (CH2) 4CH (3~Me-氧雜環(huán)丁燒 3-基)NH-、- (CH2) 4CH (CO-卩比略燒-I-基)NH-、- (CH2) 4CH (噻唑-4-基)NH-、- (CH2) 4CH (4_Me_ 噻唑-2-基)NH-、- (CH2) 4CH (I-Me-咪唑-2-基)NH-、-(CH2)4CHd-Me-吡唑-3-基)NH_、-(CH2)4CH(l-(n_Pr)-吡唑-3-基)NH-、-(CH2)4CH(1-Me-吡唑 ~5~ 基)NH_、- (CH2) 4CH(1，3- 二 -Me-吡唑 ~5~ 基)NH-、-(CH2)4CH(l-Me-4-Cl-吡唑-3-基)NH_、-(CH2)4N(CO2Me)CH2-, -(CH2)4CONH-' -(CH2)5⑶NH-、-(CH2) 6⑶NH-、-(CH2)3CH (Me)⑶NH-、- (CH2) 4CH (Me)⑶NH-、-(CH2)2CH (Me)CH2CONH' -(CH2)3CH(Me)CH2CONH' -(CH2)2CH(Me) (CH2)2CONH' -(CH2)2-CH =CH-CONH-、-CH2-CH = CH-CH2CONH' -CH2-CH = CH-(CH2)2CONH-, -CH2-CH =CH-(CH2)3CONH-' -CH2-CH = CH-CH2CH(Me)CONH' -CH2-CH = CH-CH(Me)CH2CONH' -CH2-CH=CHCH(Et)CH2CONH-' -CH2-CH = C(Me)-(CH2)2CONH-' -(CH2)3CH(Me)CONH-' -(CH2)3CH(Et)CONH-、-(CH2)3CH (i-Pr) CONH-、- (CH2) 3CHFCONH_、-(CH2)3CF2CONH-' -(CH2)4CF2CONH-' -CH.2-CH = CH-CH2CF2OtNH-' -(CH2)3CH (CF3)OTNH-' -CH2CH (OH) (CH2)2OTNH-' -(CH2)2CH(OH)CHfONH-、- (CH2)3CH (OH) CHfONH-、-CH2CH (OH) CH (OH) CH2OTNH-、-CH2-CH = CH-CH(OH)CHfONH-、-(CH2)3CH(OMe)CONH-' -(CH2)3CH((XX)Me)CH2CONH-' -(CH2)3C (O) CH2CONH-, -CH.20 (CH2)3⑶NH-、-CH2O (CH2)4⑶NH-、-CH2NH(CH2)2CONH-, -CH2NH(CH2)3CoNH-, -(CH2)2N(Me)CH2CONH-, -(CH2)2N(Me) (CH2)2CONH-, -(CH2)5NHCO-, -CH2-CH = CH- (CH2)2NHCO-, -CH2-CH=CH-CH2OCONH-、-(CH2)4OCONH-'-CH2-CH = CH_CH2NHCONH-、-(CH2)4SO2NH-'-CH2-CH = CH-CH2SO2NH-' - (CH2) 4_CH = N
18.根據(jù)權(quán)利要求I至7中任一項(xiàng)所述的化合物，其具有式(IV)
19.根據(jù)權(quán)利要求18的化合物，其具有式(IVa)
20.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的化合物，其具有式(V)
全文摘要
本發(fā)明提供式(I)化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中所有變量如本文中所定義。這些化合物為選擇性因子X(jué)Ia抑制劑或fXIa和血漿激肽釋放酶的雙重抑制劑。本發(fā)明還涉及包含這些化合物的醫(yī)藥組合物及其用于治療血栓栓塞和/或炎性病癥的使用方法。
文檔編號(hào)C07D498/08GK102753555SQ201180009345
公開(kāi)日2012年10月24日 申請(qǐng)日期2011年2月10日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月11日
發(fā)明者C.P.德奇科, D.J.P.平托, J.M.斯莫爾希爾, J.R.科特, K.A.羅西, M.L.權(quán), T.方, W.楊, Y.永, Y.王, Z.胡 申請(qǐng)人:百時(shí)美施貴寶公司