專利名稱：用作rock抑制劑的雜環(huán)酰胺的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新型的激酶抑制劑，更具體來說是ROCK抑制劑，包含這類抑制劑的組合物，特別是藥物，以及該抑制劑在治療和預(yù)防疾病方面的用途。特別的是，本發(fā)明涉及一種新型的ROCK抑制劑，包含這類抑制劑的組合物，特別是藥物，以及該抑制劑在治療和預(yù)防疾病方面的用途。
背景技術(shù)：
絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶ROCK在人體內(nèi)由兩種異構(gòu)體ROCK I及ROCKII組成。ROCK I在18號(hào)染色體被編碼，而ROCKII (也稱之為Rho激酶)則位于12號(hào)染色體.。兩者的分子質(zhì)量均約為160kD。兩者(的氨基酸序列)具有65%的同源性，其中激酶區(qū)的同源性高達(dá)95%。盡管它們的序列很相似，但組織分布卻各有不同。ROCK I最高水平的表達(dá)可從心臟、肺和骨骼組織觀察到，而ROCKII則主要在大腦表達(dá)。最近的數(shù)據(jù)顯示這兩種異構(gòu)體有 部分的功能豐余性，ROCK I更多地涉及于免疫活性，而ROCKII則涉及于平滑肌功能。ROCK這個(gè)術(shù)語是指ROCK I (又名ROK-β、pl60R0CK或Rho激酶β )及ROCKII (又名ROCK-α或Rho激酶α )。ROCK活性已被證明由Rho (Ras同源物)GTP結(jié)合蛋白的一成員-GTPase RhoA
所影響而增強(qiáng)?；钚孕虶TP結(jié)合態(tài)的RhoA與位于自抑制羧基末端環(huán)的ROCK Rho蛋白結(jié)合域(RBD)產(chǎn)生相互作用。在結(jié)合后，ROCK負(fù)性調(diào)節(jié)區(qū)及激酶區(qū)之間的相互作用被破壞。這個(gè)過程使得激酶獲取完全處于活性狀態(tài)的開放構(gòu)象。該開放構(gòu)象也由脂質(zhì)激活因子(例如花生四烯酸)與激酶羧基末端結(jié)構(gòu)域的PH結(jié)構(gòu)域的結(jié)合所致。也描述了細(xì)胞凋亡過程中另一個(gè)激活機(jī)制，并涉及經(jīng)胱天蛋白酶(caspase)_3及_2 (或粒酶granzyme B)分別對(duì)ROCKI及II進(jìn)行的羧基端裂解。ROCK在各種細(xì)胞功能中起到重要作用，例如平滑肌收縮、肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的組織、血小板活化、肌球蛋白磷酸酶細(xì)胞粘附的下調(diào)、主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的遷移、增生、存活及凝血酶誘導(dǎo)反應(yīng)、心肌細(xì)胞肥大、支氣管平滑肌收縮、平滑肌收縮及非肌肉細(xì)胞骨架重組、容量調(diào)控陰離子通道的激活、神經(jīng)突回縮、傷口愈合、細(xì)胞轉(zhuǎn)化和基因表達(dá)。ROCK也在涉及自身免疫和炎癥方面的許多信號(hào)途徑中發(fā)揮作用。ROCK已被證明在NF-κ B的激活方面發(fā)揮作用，該NF- K B是一種導(dǎo)致腫瘤壞死因子TNF和其他炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生的關(guān)鍵分子。據(jù)報(bào)告，ROCK抑制劑能對(duì)抗脂多糖(LPS)刺激THP-I巨噬細(xì)胞中TNF-α和IL-6因子的產(chǎn)生。因此，ROCK抑制劑提供了有益的療法來治療自身免疫性疾病、炎癥性疾病及氧化應(yīng)激反應(yīng)?？偟膩碚f，ROCK是平滑肌細(xì)胞功能的主要控制點(diǎn)，并且是各種炎性細(xì)胞的炎癥過程以及許多患病器官的纖維化和重塑過程的關(guān)鍵信令成分。有明顯的跡象表明ROCK涉及了許多疾病的發(fā)病機(jī)制，當(dāng)中包括了哮喘、慢性阻塞性肺病和青光眼。此外，ROCK牽連到各種疾病和障礙，當(dāng)中包括了眼疾、呼吸道疾病、心血管疾病和血管疾病、炎癥性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、增生性疾病、腎臟疾病、性功能障礙、血液系統(tǒng)疾病、骨骼疾病、糖尿病、良性前列腺增生癥、移植排斥反應(yīng)、肝臟疾病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、痙攣、高血壓、慢性阻塞性膀胱疾病、早產(chǎn)、感染、過敏癥、肥胖癥、胰腺疾病和艾滋病。以基因敲除模型和大量的學(xué)術(shù)研究作為例證，ROCK看起來是一個(gè)安全的靶點(diǎn)。這些基因敲除小鼠的數(shù)據(jù)與法舒地爾(Fasudil)的上市后監(jiān)測(cè)研究(用于治療蛛網(wǎng)膜下腔出血后的腦血管痙攣的適度有力ROCK抑制劑)結(jié)合，表明了 ROCK是一個(gè)真正和顯著的藥物靶標(biāo)。ROCK抑制劑可用作治療涉及ROCK途徑的障礙的治療性藥物。因此，我們極度需要開發(fā)一種可用于治療各種與ROCK激活相關(guān)的ROCK抑制劑，特別是考慮到目前這些疾病大多數(shù)都治療不足。一些非限制的例子是青光眼、哮喘和慢性阻塞性肺病。青光眼，一類因視神經(jīng)損傷而可能會(huì)導(dǎo)致視力減退和失明的疾病，是因眼內(nèi)壓力增加而引起的。這是成人失明的常見原因，大多是一種在確診后需要終身控制的慢性疾病。由于目前的治療只能控制且無法根治疾病，并進(jìn)一步遭受刺激、局部和全身的副作用，該疾 病需要一個(gè)改善的治療法。此外，其它的正面影響，也就是ROCK抑制劑的抗炎和神經(jīng)再生成分將被優(yōu)先考慮。引用諸如Y-27632的ROCK抑制劑能改變細(xì)胞形態(tài)及減少溫育的TM人類細(xì)胞的張力纖維、焦點(diǎn)粘著和MLC磷酸化；它們舒張?bào)w外培養(yǎng)的人小梁網(wǎng)狀組織、舒張?bào)w外的人類Schlemm管道內(nèi)皮細(xì)胞，當(dāng)局部應(yīng)用到動(dòng)物身上將能顯著增加小梁流出，導(dǎo)致有利地降低眼內(nèi)壓力。過敏性哮喘是一種因遺傳性易感者對(duì)無處不在的環(huán)境蛋白產(chǎn)生非適應(yīng)性免疫反應(yīng)，從而引發(fā)的呼吸道慢性炎癥疾病。雖然有相當(dāng)成功的治療方法，患病率卻因這些療法無法根治而有所增加；現(xiàn)在情況仍在加劇，并有越來越多的無反應(yīng)者。能對(duì)付該疾病所有因素的新型、高效、節(jié)制激素療法是必需的。慢性阻塞性肺病(ChronicObstructive Pulmonary Disease, COPD)是一組以慢性不可逆性呼吸道受制、與異常炎性反應(yīng)、支氣管收縮、以及肺組織的重塑和損害為特征的疾病。它是人類死亡的主要原因之一，患病率正穩(wěn)步地增加。由于目前的療法不足以治愈疾病，我們迫切的需要尋求新的治療方法。由于糖皮質(zhì)激素只具有有限或根本無效的作用，因此到現(xiàn)在為止僅使用支氣管擴(kuò)張劑。引用諸如Y-27632的ROCK抑制劑能舒張分離的人支氣管制備物，抑制麻醉動(dòng)物的呼吸道阻力增加，加強(qiáng)體外和體內(nèi)的β_受體激動(dòng)劑的舒張作用，并在吸入后給予迅速的支氣管擴(kuò)張。此外，ROCK抑制劑能阻斷H2O2誘導(dǎo)的氣管平滑肌收縮(氧化應(yīng)激反應(yīng)的臨床標(biāo)記)。與呼吸道炎癥相關(guān)的是，ROCK抑制劑能對(duì)抗消炎藥介導(dǎo)的跨內(nèi)皮細(xì)胞通透性的增強(qiáng)、保持血管內(nèi)皮的屏障完整性、抑制體內(nèi)卵清蛋白激發(fā)后的嗜酸性粒細(xì)胞的流入、防止肺水腫的形成及中性粒細(xì)胞遷移、抑制過敏小鼠呼吸道內(nèi)對(duì)乙酰甲膽堿和5-羥色胺的過敏反應(yīng)及阻斷LPS誘導(dǎo)的腫瘤壞死因子(TNF)釋放。至于呼吸道纖維化和重塑方面，ROCK抑制劑能阻斷呼吸道平滑肌細(xì)胞誘導(dǎo)的遷移。ROCK對(duì)于呼吸道重塑作用的體外證據(jù)可見于人類的肺癌細(xì)胞系、小牛的氣管平滑肌細(xì)胞和人類呼吸道平滑肌。ROCK對(duì)于纖維化作用的體內(nèi)證據(jù)一般產(chǎn)生于小鼠中(其中ROCK的部分缺失引起衰減的心肌纖維化)。Υ-27632對(duì)于心肌梗塞以及法舒地爾(fasudiI)對(duì)于慢性高血壓大鼠模型的充血性心臟衰竭的心肌纖維化衰減為ROCK對(duì)于重塑的重要性帶來另外的適應(yīng)癥。最后，ROCK抑制劑增加平滑肌細(xì)胞的凋亡細(xì)胞損失。男性和女性的人體性反應(yīng)會(huì)因生理、心理和激素因素的相互作用而產(chǎn)生。男性和女性人體性反應(yīng)的其中一個(gè)共同之處是血管作用應(yīng)答，它會(huì)因性刺激帶來的血管平滑肌松弛、從而令生殖器的性組織充血。因此，當(dāng)會(huì)陰血管的平滑肌放松時(shí)，陰莖和陰蒂內(nèi)的血壓和血流量也隨之增加。動(dòng)脈血的流入將導(dǎo)致陰莖或陰蒂海綿體擴(kuò)大，從而導(dǎo)致勃起。陽痿(男性勃起功能障礙)一般界定為無法達(dá)到和維持足夠進(jìn)行滿意性表現(xiàn)和性交的勃起能力。陽痿可能是因?yàn)樾睦碚系K、神經(jīng)系統(tǒng)異?；蚱渌に厝狈Φ纳碚系K，或多種原因的結(jié)合導(dǎo)致而成。在美國(guó)，男性陽痿估計(jì)影響到40%的40歲男性，隨著年齡增加到50歲將提高至約50%，到70歲時(shí)將高達(dá)67%。據(jù)估計(jì)，高達(dá)3000萬美國(guó)男性會(huì)因陽痿問題而痛苦。女性隨著年齡的增加也會(huì)面對(duì)性功能障礙，并伴有更年期發(fā)作和增加血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。因此，跟男性一樣，女性的性喚起至少有一部分會(huì)伴有令陰蒂充血的血流量增加。陰道的血流量也增加了陰道的潤(rùn)滑程度。因此，女性性功能障礙可能是由于在整個(gè)性活動(dòng)時(shí)期無法達(dá)到或維持陰蒂充血和/或陰道潤(rùn)滑而引起的。
目前，大部分用于治療勃起功能障礙的血管擴(kuò)張劑能靶向減少鈣離子的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，這需要啟動(dòng)血管平滑肌的收縮活動(dòng)。然而，從生理角度來看，血管收縮的啟動(dòng)是一個(gè)非常急性的活動(dòng)，持續(xù)時(shí)間僅從數(shù)秒鐘到數(shù)分鐘。勃起組織通過鈣非依賴性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的長(zhǎng)期的血管收縮保持在松弛狀態(tài)。保持鈣非依賴性血管收縮的信號(hào)途徑是RhoA/Rho激酶途徑。ROCK抑制劑對(duì)于治療勃起功能障礙也相應(yīng)有用。因此，從一方面來看，本發(fā)明包含一種用于治療男性或女性性功能障礙的方法，其包括向有此需要的個(gè)體局部施用包含能在器官受試體中減弱對(duì)性刺激的Rho激酶活性的化合物及藥學(xué)上可接受的載體的組合物。目前有幾種已知的ROCK抑制劑類型。當(dāng)前的重點(diǎn)是腫瘤和心血管疾病的應(yīng)用。到現(xiàn)在為止，ROCK抑制劑的杰出治療潛力只限于有限的范圍內(nèi)。其原因在于ROCK是這樣一種有效和廣泛的生化調(diào)節(jié)劑，ROCK的全身性抑制作用能帶來強(qiáng)大的生物效應(yīng)，但也被視為是大多數(shù)疾病治療的副作用。事實(shí)上，ROCK抑制劑用較強(qiáng)抗炎成分治療疾病的醫(yī)療用途受到ROCK關(guān)鍵作用在調(diào)節(jié)平滑肌細(xì)胞收縮的進(jìn)補(bǔ)階段時(shí)的阻礙。全身性給藥的ROCK抑制劑會(huì)誘發(fā)血壓明顯下降。因此，我們對(duì)不同性質(zhì)的ROCK抑制劑有極高的需求。為了通過調(diào)節(jié)平滑肌功能和/或炎癥過程和/或重塑展開疾病的針對(duì)性具體治療，我們高度期望ROCK抑制劑能靶向目標(biāo)器官，以避免大份量的藥物進(jìn)入其他器官。因此，本地或局部的藥物應(yīng)用是所期望的。通常情況下，局部應(yīng)用的藥物用于治療呼吸道、眼睛、性功能障礙和皮膚疾患。此外，局部注射/滲入到病變組織進(jìn)一步擴(kuò)大局部應(yīng)用的ROCK抑制劑的潛在醫(yī)療用途。若特定的條件得到滿足，這些局部應(yīng)用能允許高濃度的藥物達(dá)到目標(biāo)組織。此外，將ROCK抑制劑納入到植入物和支架能進(jìn)一步擴(kuò)大局部治療心血管疾病的醫(yī)療應(yīng)用，這些疾病例如動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病及心臟衰竭。盡管直接的局部應(yīng)用在醫(yī)療實(shí)踐中是被優(yōu)先考慮的，但進(jìn)入全身循環(huán)的藥物水平卻令人關(guān)注。例如，通過吸入方式局部遞送來治療呼吸道疾病將構(gòu)成全身性暴露的風(fēng)險(xiǎn)，這是因?yàn)橥ㄟ^肺部吸收會(huì)令大量藥物進(jìn)入胃腸道和/或全身。至于局部遞送的眼疾治療，也因角膜低滲透性、低流體容量、高效引流及眼瞼血管的存在導(dǎo)致大量藥物進(jìn)入胃腸道和/或全身循環(huán)。而至于皮膚給藥、局部注射和植入性醫(yī)療器械則有滲漏進(jìn)全身循環(huán)的嚴(yán)重危險(xiǎn)。因此，除了局部應(yīng)用外，化合物最好擁有能避免嚴(yán)重全身性暴露的另外屬性。軟性藥物是一旦進(jìn)入全身循環(huán)就滅活的生物活性化合物。這種滅活作用可在肝臟中實(shí)現(xiàn)，但優(yōu)選的滅活作用應(yīng)出現(xiàn)于血液中。這些化合物一旦局部應(yīng)用到目標(biāo)組織/器官后將能發(fā)揮局部的預(yù)期作用。當(dāng)它們從這個(gè)組織滲漏到系統(tǒng)循環(huán)中時(shí)，它們將非常迅速地滅活。因此，選擇軟性藥物能在目標(biāo)組織/器官中充分穩(wěn)定以發(fā)揮所需的生物效應(yīng)，但能在血液中迅速降解成生物上無活性的化合物。此外，非常優(yōu)選的是選擇能保留在其生物目標(biāo)的軟性藥物。這個(gè)特性將限制每日給藥的次數(shù)，并高度期望減少藥物和代謝產(chǎn)物的總負(fù)載，此外也將顯著地提高患者依從性?？偠灾壳拔覀円廊挥谐掷m(xù)必要設(shè)計(jì)和開發(fā)ROCK抑制劑，以用于治療范圍廣泛的疾病狀態(tài)。這里描述的化合物和藥學(xué)上可接受的組合物可用于治療或減輕與ROCK激活相關(guān)的各種障礙或病癥的嚴(yán)重性。更具體地說，本發(fā)明的化合物優(yōu)選用于預(yù)防和/或治療至少一種涉及ROCK的疾病或障礙，例如與平滑肌細(xì)胞的功能、炎癥、纖維化、過度的細(xì)胞增殖、血管生成過度、高反應(yīng)性、屏障功能障礙、神經(jīng)退化病變和重塑有關(guān)的疾病。例如，本發(fā)明的化合物可用于預(yù)防和/或治療如下的疾病和病癥-眼科疾病或病癥包括但不限于視網(wǎng)膜病變、視神經(jīng)病變、青光眼和視網(wǎng)膜退行 性疾病、如黃斑變性、視網(wǎng)膜色素變性和炎性眼疾。-呼吸道疾??；包括但不限于肺纖維化、肺氣腫、慢性支氣管炎、哮喘、纖維化、肺炎、囊性纖維性病變、慢性阻塞性肺病(COPD);支氣管炎和鼻炎和呼吸窘迫綜合征-咽喉，鼻和耳的疾病包括但不限于鼻竇問題、聽力問題、扁桃體炎、牙痛、潰瘍和鼻炎，-皮膚疾病包括但不限于角化過度、角化不全、顆粒層增厚、棘層肥厚、角化不良、棘細(xì)胞層水腫和潰瘍。-腸道疾病包括但不限于炎性腸病(IBD)、腸炎、胃腸炎、腸梗阻、回腸炎、闌尾炎及克羅恩病。-心臟血管和血管疾病包括但不僅限于肺動(dòng)脈高壓和肺血管收縮。-炎癥性疾病包括但不僅限于接觸性皮炎、過敏性皮炎、牛皮癬、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、幼年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎。-神經(jīng)系統(tǒng)疾病包括但不限于神經(jīng)性疼痛。本發(fā)明化合物因此適用于預(yù)防各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的神經(jīng)退行性疾病和刺激神經(jīng)再生。-增生性疾病例如但不限于乳腺、結(jié)腸、腸、皮膚、頭部和頸部、神經(jīng)、子宮、腎、肺、肝、卵巢、胰腺、前列腺或甲狀腺的癌癥；卡斯?fàn)柭?、白血病、肉瘤、淋巴瘤；惡性?xì)胞瘤(malignoma)和黑色素瘤。-腎臟疾病包括但不限于腎間質(zhì)纖維化或腎功能不全-性功能障礙意在包括因缺陷型血管活性應(yīng)答造成的男性和女性性功能障礙。本發(fā)明的軟性ROCK抑制劑也可用于治療由多種原因引起的性功能障礙。舉例來說，在一個(gè)實(shí)施方案中，軟性ROCK抑制劑可用于治療與性腺功能低下癥相關(guān)的性功能障礙，更具體地說，該性腺功能低下癥與雄激素水平的降低有關(guān)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，軟性ROCK抑制劑可用于治療與多種原因有關(guān)的性功能障礙，這包括但不限于膀胱疾病、高血壓、糖尿病或盆腔手術(shù)后遺癥。此外，軟性ROCK抑制劑可用于治療由使用某些藥物引起的性功能障礙，例如用于治療高血壓、抑郁或焦慮的藥物。-骨骼疾病包括但不限于骨質(zhì)疏松癥和骨關(guān)節(jié)炎
-此外，本發(fā)明的化合物可用于預(yù)防和/或治療例如前列腺增生、移植排斥反應(yīng)、痙攣、慢性阻塞性膀胱病和過敏這樣的疾病和病癥。

發(fā)明內(nèi)容
我們驚訝地發(fā)現(xiàn)本文所描述的化合物用作ROCK的抑制劑，具體來說是軟性ROCK抑制劑。相較于目前已知的Rock抑制劑，例如W02007/042321中所描述的，本發(fā)明化合物的區(qū)別在于它們非常迅速轉(zhuǎn)換成功能上無活性的化合物(如通過對(duì)氧磷酯酶I (PONl)活性)。PONl是一種鈣離子依賴性的血清類A-酯酶，它在肝臟中合成及在血液中分泌，并與高密度脂蛋白(HDLs)獨(dú)占性結(jié)合。此外，它能夠裂解包含有機(jī)磷、芳基酯、內(nèi)酯和環(huán)狀碳酸酯的基質(zhì)特定亞組。因此，所選擇的本發(fā)明化合物的Y取代基一般由以下所列出的式(I)作為表示，以包括選自芳基酯、內(nèi)酯和環(huán)狀碳酸的組別(更具體地說是芳基酯和內(nèi)酯)的取
代基。 除非文中另有規(guī)定，此處使用的星號(hào)是用來表示所述單價(jià)或二價(jià)基團(tuán)連接到其相關(guān)的結(jié)構(gòu)以及該基團(tuán)形成其一部分的結(jié)構(gòu)的那個(gè)點(diǎn)。從第一方面來看，本發(fā)明提供了一種式(I)化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、外消旋體、代謝物、前藥或潛藥、鹽、水合物、或溶劑化物，
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、外消旋體、代謝物、前藥或潛藥、鹽、水合物、或溶劑化物，
2.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物，其中； R1是氫或CV4烷基； Ar選自下列的組別
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2的化合物，其中； -Ar代表吡啶基、可被鹵素任選取代；特別來說Ar代表被氟取代的吡啶基；在更進(jìn)一步的實(shí)施方案中，Ar代表
4.根據(jù)權(quán)利要求I至3任一項(xiàng)的化合物，其中； 在其定義中的Y取代基，包含至少一個(gè)選自C (=0)-0R21 ；-C (=0)-SR22 iHet1 ；-O-Het2 ；及-S-Het3的組別的取代基。
5.根據(jù)權(quán)利要求I至4任一項(xiàng)的化合物，附帶條件是當(dāng)Y代表被選自-C(=0) -OR21 ；或-C (=0)-SR22的取代基取代的芳基或雜芳基時(shí)，及其中所述的R21或R22代表未被取代的CV2tl烷基時(shí)，所述的-C (=0)-0R21或-C (=0)-SR22相對(duì)于所述芳基或雜芳基與分子其余部分的結(jié)合是處于間位或?qū)ξ弧?br> 6.根據(jù)權(quán)利要求I至4任一項(xiàng)的化合物，其中； Y是2-氧代-2，3- 二氫苯并呋喃基或Y是苯基或噻吩基，所述的苯基及噻吩基被取代基取代，該取代基選自包括-C (=0)-OR21;-。(=0)-SR225-C (=0)-NR3R4 ;-NR5R6 ;-O-C卜6 燒基烷基；或_C2_8烯基的組別； 其中所述的-O-CV6烷基、-C1^烷基，或_C2_8烯基分別獨(dú)立地被取代基取代；該取代基選自包括 C (=0) -OR21 ；-C (=0) -SR22 ； ；-C (=0) -NR3R4 ^et1 -O-Het2 ;及-S-Het3 的組別；R3是氫； R4選自包含烷基的組別，它們被I、2或3個(gè)取代基取代，該取代基分別獨(dú)立地選自包含-C (=0) -OR21 ；-C (=0) -SR22 ；-C (=0) -NR7R8 !Het1 -O-Het2 -S-Het3 ；C16 烷基-S-及C1-S燒基-O-的組別；或； R3及R4與它們相連的氮原子一起形成雜環(huán)，它被一個(gè)取代基取代，而該取代基選自包括-C (=0) -OR21 ；-C (=0) -SR22 ；-C (=0) -NR9R10 ^et1 ;或 C卜6 烷基的組別；其中所 述的Cu烷基被1、2或3個(gè)取代基取代，該取代基分別獨(dú)立地選自包含Het1 ；-O-Het2 ；及-S-Het3的組別； R5或R6分別獨(dú)立地選自包含氫；(V6烷基；或Cu烷基-C (=0)-的組別；其中至少一個(gè)R5或 R6選自C^6烷基；或(^_6烷基-C(=0)-，及其中所述的C^6烷基；或(^_6烷基-C(=0)-各自被1、2或3個(gè)取代基取代，該取代基分別獨(dú)立地選自包含-C (=0)-0R21 i-Het1 ；-O-Het2 ；及-S-Het3的組別； R7或R8分別獨(dú)立地選自包含氫；或CV6烷基的組別，它們被1、2或3個(gè)取代基取代，該取代基分別獨(dú)立地選自包含-C (=0) -OR21 ;及-C (=0) -NH2的組別； R21選自包含Cu燒基；C3_1(I環(huán)燒基；及任選取代的芳基的組別； 其中所述的C1J烷基可被I、2、3或更多個(gè)取代基任選取代，該取代基選自包含齒素、羥基、芳基-O-、芳基-S-、芳基-S (=0)2_、芳基-C (=0)、-0-C (=0)-(^ 烷基、Cp6 烷基-O-、芳基、雜芳基、雜環(huán)基的組別或選自下式
7.式Ia代表的本發(fā)明化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、外消旋體、代謝物、前藥或潛基、鹽、水合物、或溶劑化物
8.根據(jù)式Ia的化合物，其中Ar代表
9.根據(jù)式Ia的化合物，其中Ar代表
10.根據(jù)權(quán)利要求7至9任一項(xiàng)的化合物，附帶條件是當(dāng)L是直接鍵及T是-0-R21，且其中R21是未被取代的CV2tl烷基時(shí)，所述的L- (C=O)-T相對(duì)于所述苯基環(huán)與分子其余部分的結(jié)合是在苯環(huán)的間位或?qū)ξ惶庢I合。
11.式Ib代表的本發(fā)明化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、外消旋體、代謝物、前藥或潛藥、鹽、水合物、或溶劑化物
12.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中 -Z是選自包含-O- ；-NR5-;及-NR5-C (=0)-的組別的二價(jià)基； -W代表C1^烷基，被選自-O-Het2 ；-S-Het3 ;或C (=0) -NR3R4的取代基取代； -Ar代表
13.根據(jù)權(quán)利要求I至5任一項(xiàng)所定義的化合物及具有下列結(jié)構(gòu)式之一的化合物所代表的化合物:IIa、Ilia、IVa、Va、Via、Vila、Villa、IXa、Xa、lib、Illb、IVb、Vb、VIb、Vllb、Vlllb、IXb, Xb、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIIla、XlXa、XXa, XXIa、XXIb、XXIIa、XXIIIa 或 XXIVa ；
14.根據(jù)權(quán)利要求I至13任一項(xiàng)的化合物，用作人類或獸醫(yī)藥品。
15.包含根據(jù)權(quán)利要求I至13任一項(xiàng)的所述化合物的組合物，適用于作為人類或獸醫(yī)藥品。
16.根據(jù)權(quán)利要求I至13任一項(xiàng)的化合物或根據(jù)權(quán)利要求15的組合物用于抑制激酶的活性的用途，特別來說是ROCK激酶。
17.根據(jù)權(quán)利要求I至13任一項(xiàng)的化合物或根據(jù)權(quán)利要求15的組合物用于預(yù)防和/或治療至少一種涉及ROCK的疾病或障礙的用途，例如與平滑肌細(xì)胞的功能、炎癥、纖維化、過度的細(xì)胞增殖、血管生成過度、高反應(yīng)性、屏障功能障礙、神經(jīng)退化病變、和重塑有關(guān)的疾病。
18.根據(jù)權(quán)利要求I至13任一項(xiàng)的化合物或根據(jù)權(quán)利要求15的組合物的用途，用于治療和/或預(yù)防至少一種選自下列組別的疾病或障礙眼疾、呼吸道疾病、喉嚨、鼻子及耳朵疾病、腸道疾病、皮膚疾病、心血管疾病和血管疾病、炎癥性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、增生性疾病、腎臟疾病、性功能障礙、骨骼疾病、良性前列腺增生癥、移植排斥反應(yīng)、痙攣、高血壓、慢性阻塞性膀胱疾病及過敏。
19.根據(jù)權(quán)利要求I至13任一項(xiàng)的化合物或根據(jù)權(quán)利要求15的組合物的用途，用于治療和/或預(yù)防選自以下組別的眼睛疾病視網(wǎng)膜病變、視神經(jīng)病變、青光眼、炎性眼疾、和諸如黃斑變性及視網(wǎng)膜色素變性的視網(wǎng)膜退行性疾?。粌?yōu)選為青光眼。
20.根據(jù)權(quán)利要求I至13任一項(xiàng)的化合物或根據(jù)權(quán)利要求15的組合物的用途，用于治療和/或預(yù)防選自下列組別的呼吸道疾病肺纖維化、肺氣腫、慢性支氣管炎、哮喘、纖維化、肺炎、囊性纖維性變病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、支氣管炎、鼻炎和呼吸窘迫綜合征，優(yōu)選為哮喘或慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
21.根據(jù)權(quán)利要求I至13任一項(xiàng)的化合物或根據(jù)權(quán)利要求15的組合物的用途，用于治療和/或預(yù)防選自下列組別的喉嚨、鼻子及耳朵疾病鼻竇問題、聽力問題、扁桃體炎、牙痛、潰瘍和鼻炎。
22.根據(jù)權(quán)利要求I至13任一項(xiàng)的化合物或根據(jù)權(quán)利要求15的組合物的用途，用于治療和/或預(yù)防選自下列組別的皮膚疾病角化過度、角化不全、顆粒層增厚、棘層肥厚、角化不良、棘細(xì)胞層水腫和潰瘍。
23.根據(jù)權(quán)利要求I至13任一項(xiàng)的化合物或根據(jù)權(quán)利要求15的組合物的用途，用于治療和/或預(yù)防選自下列組別的腸道疾病炎癥性腸病(IBD)、結(jié)腸炎、胃腸炎、腸梗阻、回腸炎、闌尾炎及克羅恩病。
24.根據(jù)權(quán)利要求I至13任一項(xiàng)的化合物或根據(jù)權(quán)利要求15的組合物的用途，用于治療和/或預(yù)防選自下列組別的性功能障礙勃起功能障礙、性腺功能低下癥、膀胱疾病、高血壓、肺動(dòng)脈高壓、或盆腔手術(shù)；和/或用于治療與使用某些藥物的治療相關(guān)的性功能障礙，例如用于治療高血壓、抑郁或焦慮的藥物。
25.用于治療和/或預(yù)防至少一種選自眼疾、呼吸道疾病、喉嚨、鼻子及耳朵疾病、腸道疾病、皮膚疾病，心血管疾病和血管疾病、炎癥性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、增生性疾病、腎臟疾病、性功能障礙、骨骼疾病、良性前列腺增生癥、移植排斥反應(yīng)、痙攣、高血壓、慢性阻塞性膀胱病及過敏的疾病或障礙的方法；所述方法包括對(duì)有需要的患者施用治療有效量的權(quán)利要求I至13所定義的化合物或權(quán)利要求15所定義的組合物。
26.用于治療和/或預(yù)防選自視網(wǎng)膜病變、視神經(jīng)病變、青光眼、炎性眼疾、諸如黃斑變性及視網(wǎng)膜色素變性的視網(wǎng)膜退行性疾病的眼睛疾病的方法；優(yōu)選為青光眼；所述方法包括對(duì)有需要的患者施用治療有效量的權(quán)利要求I至10所定義的化合物；特別來說是權(quán)利要求7或9所定義的化合物或權(quán)利要求15所定義的組合物。
27.用于治療和/或預(yù)防選自肺纖維化、肺氣腫、慢性支氣管炎、哮喘、纖維化、肺炎、囊性纖維性變病、慢性阻塞性肺疾病(COPD);支氣管炎和鼻炎以及呼吸窘迫綜合征的呼吸道疾病的方法；優(yōu)選為哮喘或慢性阻塞性肺疾病(COPD);所述方法包括對(duì)有需要的患者施用治療有效量的權(quán)利要求I至8或11至12任一項(xiàng)所定義的化合物；特別來說是權(quán)利要求8、11及12所定義的化合物或權(quán)利要求15所定義的組合物。
28.用于治療和/或預(yù)防選自鼻竇問題、聽力問題、扁桃體炎、牙痛、潰瘍和鼻炎的喉嚨、鼻子及耳朵疾病的方法；所述方法包括對(duì)有需要的患者施用治療有效量的權(quán)利要求I至13所定義的化合物或權(quán)利要求15所定義的組合物。
29.用于治療和/或預(yù)防選自角化過度、角化不全、顆粒層增厚、棘層肥厚、角化不良、棘細(xì)胞層水腫病和潰瘍的皮膚疾病的方法；所述方法包括對(duì)有需要的患者施用治療有效量的權(quán)利要求I至13所定義的化合物或權(quán)利要求15所定義的組合物。
30.用于治療和/或預(yù)防選自炎癥性腸病(IBD)、結(jié)腸炎、胃腸炎、腸梗阻、回腸炎、闌尾炎及克羅恩病的腸道疾病的方法；所述方法包括對(duì)有需要的患者施用治療有效量的權(quán)利要求I至13所定義的化合物或權(quán)利要求15所定義的組合物。
31.用于治療和/或預(yù)防選自勃起功能障礙、性腺功能低下癥、膀胱疾病、高血壓、糖尿病或盆腔手術(shù)的性功能障礙的方法；和/或用于治療與使用某些藥物的治療相關(guān)的性功能障礙，例如用于治療高血壓、抑郁或焦慮的藥物；所述方法包括對(duì)有需要的患者施用治療有 效量的權(quán)利要求I至13所定義的化合物或權(quán)利要求15所定義的組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新型的激酶抑制劑，更具體來說是ROCK抑制劑，包含這類抑制劑的組合物，特別是藥物，以及該抑制劑在治療和預(yù)防疾病方面的用途。特別的是，本發(fā)明涉及一種新型的ROCK抑制劑，包含這類抑制劑的組合物，特別是藥物，以及該抑制劑在治療和預(yù)防疾病方面的用途。此外，本發(fā)明涉及治療方法及所述化合物在制備藥物中的用途，所述藥物適用于多種治療適應(yīng)癥，包括性功能障礙、炎癥性疾病、眼科疾病及呼吸系統(tǒng)疾病。
文檔編號(hào)C07D471/04GK102884049SQ201180011949
公開日2013年1月16日 申請(qǐng)日期2011年3月4日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月10日
發(fā)明者D·雷森, O·戴非爾特, N·卡瓦爾, P·布羅姆, S·波蘭德 申請(qǐng)人:阿瑪克姆股份有限公司