專利名稱：制備2-(環(huán)己基甲基)-n-{2-[(2s)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-7 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備2-(環(huán)己基甲基)-N-{2-[(2S)-l-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺、其各種中間體及其藥學(xué)上可接受的鹽的方法。
背景技術(shù)：
組胺H3受體見于中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)。施用組胺H3受體配體可影響腦和周圍神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)遞質(zhì)的分泌，因此對于幾種疾病的治療可能很有用，包括阿爾茨海默氏癥和其他癡呆癥、肥胖癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病,如警醒癥和睡眠疾病、發(fā)作性睡眠癥、帕金森氏癥、注意力缺乏型多動(dòng)癥、記憶和學(xué)習(xí)障礙、癲癇癥、精神分裂癥、中度認(rèn)知障礙、抑郁癥、焦慮癥、心血管疾病和胃腸疾病。作為例證，文獻(xiàn)中發(fā)表的許多研究已經(jīng)證明，在嚙齒類模型中，組胺H3受體拮抗劑具有認(rèn)知增強(qiáng)性質(zhì)(參見如，Giovanni et al. , Behav. Brain Res. , 1999, 104, 147-155)。這些報(bào)導(dǎo)進(jìn)一步指出，拮·抗劑和/或反向激動(dòng)劑對于治療神經(jīng)性疾病如阿爾茨海默氏癥和相關(guān)的神經(jīng)變性疾病的認(rèn)知缺陷可能很有用。阿爾茨海默氏癥是老年癡呆的最常見的原因，通常有一種或多種癥狀，如記憶喪失、意識錯(cuò)亂、易怒和攻擊性、情緒波動(dòng)、語無倫次、長期記憶喪失、患病者的戒斷癥狀，以及運(yùn)動(dòng)控制喪失。式(I)的2_(環(huán)己基甲基)-N-{2-[(2S)_l-甲基吡咯烷_2_基]乙基}-1, 2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺
權(quán)利要求
1.一種制備2-(環(huán)己基甲基)-N-{2-[(2S)-l-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4_四氫異喹啉-7-磺酰胺，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或藥學(xué)上可接受的鹽的溶劑合物或水合物的方法，包括 a)將(-)-2-(2-氨基乙基)-1_甲基卩比咯燒和胺保護(hù)的四氫喹啉-7-磺酰氯偶聯(lián)以形成胺保護(hù)的N-{2-[(2S)-l-甲基吡咯烷-2-基]乙基}_1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺； b)將胺保護(hù)的N-{2- [ (2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基} -1，2，3，4-四氫異喹啉_7_磺酰胺脫保護(hù)，以獲得N-{2-[(2S)-l-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4_四氫異喹啉-7-磺酰胺或其鹽； c)用環(huán)己基甲醛還原胺化N-{2-[(2S)-l-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4_四氫異喹啉-7-磺酰胺或其鹽以形成2-(環(huán)己基甲基)-N- {2- [ (2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1, 2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺； d)任選地讓2-(環(huán)己基甲基)-N-{2- [ (2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基} -1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺，或其水合物或溶劑合物與化學(xué)計(jì)算量或過量的成鹽酸在溶劑中反應(yīng)，以形成鹽或該鹽的水合物或溶劑合物；以及 e)任選地重結(jié)晶步驟d)的產(chǎn)物。
2.依據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中胺保護(hù)的四氫喹啉-7-磺酰氯為2-(2，2，2-三氟乙?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰氯，胺保護(hù)的N-{2-[(2S)-l-甲基吡咯烷_2_基]乙基}-1，2，3,4-四氫異喹啉-7-磺酰胺為2-(2, 2，2-三氟乙?；?-N-{2_[ (2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}_1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺。
3.依據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟a)中的偶聯(lián)是在無機(jī)或有機(jī)堿存在的情況下，在惰性溶劑中進(jìn)行的。
4.依據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中的堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰和三乙胺。
5.依據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟b)中的脫保護(hù)是在堿性條件下、在醇中進(jìn)行的。
6.依照權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟c)的還原胺化是在有機(jī)溶劑中、在還原劑存在條件下進(jìn)行的。
7.依照權(quán)利要求6所述的方法，其中的還原劑為甲酸。
8.依照權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟d)中所形成的鹽是藥學(xué)上可接受的鹽。
9.依照權(quán)利要求1所述的方法，進(jìn)一步包括將2-(環(huán)己基甲基)-N-{2-[(2S)-l-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1, 2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽，或藥學(xué)上可接受的鹽的溶劑合物或水合物與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、填充劑、溶劑、稀釋劑以及其他賦形劑進(jìn)行配制。
10.依照權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟d)所述的成鹽酸是富馬酸，以提供2-(環(huán)己基甲基)-N-{2-[(2S)-l-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4_四氫異喹啉_7_磺酰胺富馬酸氫鹽一水合物。
11.依照權(quán)利要求10所述的方法，進(jìn)一步包括將2-(環(huán)己基甲基)-N-{2-[(2S)-l-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1, 2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺富馬酸氫鹽一水合物與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、填充劑、溶劑、稀釋劑以及其他賦形劑進(jìn)行配制。
12.依照權(quán)利要求1所述的方法，包括 a)將(-)-2-(2-氨基乙基)-1-甲基卩比咯燒和2-(2,2, 2-二氟乙?；?-1, 2, 3, 4-四氫喹啉-7-磺酰氯偶聯(lián)，以形成2-(2，2, 2-二氟乙酰基)-N-{2-[ (2S) -1-甲基卩比咯燒-2-基]乙基}-1, 2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺； b)將2-(2, 2, 2-二氟乙酸基)-N- {2-[ (2S) -1-甲基卩比咯燒-2-基]乙基} -1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺脫保護(hù)，以獲得N-{2-[(2S)-l-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺或其鹽； c)用環(huán)己基甲醛還原胺化N-{2-[(2S)-l-甲基吡咯烷-2-基]乙基}_1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺或其鹽，以形成2-(環(huán)己基甲基)-N-{2-[(2S)-l-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1, 2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺； d)任選地將2-(環(huán)己基甲基)-N-{2- [ (2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基} -1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺與化學(xué)計(jì)算量或過量的成鹽酸在溶劑中反應(yīng)，以形成鹽或該鹽的水合物或溶劑合物；以及 e)任選地重結(jié)晶步驟d)的產(chǎn)物。
13.依照權(quán)利要求12所述的方法，進(jìn)一步包括將2-(環(huán)己基甲基)-N-{2-[(2S)-l-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1, 2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽，或藥學(xué)上可接受的鹽的溶劑合物或水合物與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、填充劑、溶劑、稀釋劑以及其他賦形劑進(jìn)行配制。
14.依照權(quán)利要求12所述的方法，其中步驟d)所述的成鹽酸是富馬酸，以提供2-(環(huán)己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4_四氫異喹啉_7_磺酰胺富馬酸氫鹽一水合物。
15.依照權(quán)利要求14所述的方法，進(jìn)一步包括將2-(環(huán)己基甲基)-N-{2-[(2S)-l-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1, 2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺富馬酸氫鹽一水合物與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、填充劑、溶劑、稀釋劑以及其他賦形劑進(jìn)行配制。
16.依照權(quán)利要求1所述的方法，包括 a)在堿存在的情況下，將㈠-2-(2-氨基乙基)-1-甲基吡咯烷和胺保護(hù)的四氫喹啉-7-磺酰氯偶聯(lián)，以形成胺保護(hù)的N-{2-[(2S)-l-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺。 b)在堿性條件下，在選自醇以及水與醚溶劑的組合的溶劑中，將胺保護(hù)的N-{2-[(2S)-l-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4_四氫異喹啉_7_磺酰胺脫保護(hù)，以獲得N-{2-[(2S)-l-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4_四氫異喹啉_7_磺酰胺或其鹽； c)在還原劑存在的條件下，在選自醇以及水與醚溶劑的組合的溶劑中，用環(huán)己基甲醛將N-{2-[(2S)-l-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4_四氫異喹啉_7_磺酰胺或其鹽還原胺化，以形成2_(環(huán)己基甲基)-N-{2-[ (2S) -1-甲基卩比咯燒-2-基]乙基} -1，2，3, 4-四氫異喹啉-7-磺酰胺； d)任選地將2-(環(huán)己基甲基)-N-{2- [ (2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基} -1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺與化學(xué)計(jì)算量或過量的成鹽酸在溶劑中反應(yīng)，以形成鹽或該鹽的水合物或溶劑合物；以及 e)任選地重結(jié)晶步驟d)的產(chǎn)物。
17.化合物2_(2，2，2_ 二氣乙酸基)-N-{2_[ (2S)-1-甲基卩比略燒~2~基]乙基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺。
18.制備2-(2,2,2-二氟乙酸基)-N-{2_[ (2S)-1-甲基批咯燒~2~基]乙基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺的方法，包括在堿存在的情況下，在惰性溶劑中偶聯(lián)2- (2，2，2-三氟乙?；?-1, 2，3，4-四氫異喹啉_7_磺酰氯和(-)_2_ (2-氨基乙基)-1-甲基吡咯烷。
19.制備2-(環(huán)己基甲基)-N-{2-[(2S)-l-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4_四氫異喹啉-7-磺酰胺的方法，包括在堿存在的情況下，在惰性溶劑中偶聯(lián)2-(2，2，2-三氟乙?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰氯和(-)-2-(2-氨基乙基)-1-甲基吡咯烷的步驟。
20.制備N-{2-[(2S)-l-甲基吡咯烷-2-基]乙基}_1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺的方法，包括在堿存在的條件下使2-(2，2，2-三氟乙?；?-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}_1，2，3，4-四氫異喹啉-7-磺酰胺脫保護(hù)。
21.制備2-(環(huán)己基甲基)-N-{2-[(2S)-l-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4_四氫異喹啉-7-磺酰胺的方法，包括在堿存在的條件下，使2-(2，2，2-三氟乙酰基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4_四氫異喹啉_7_磺酰胺脫保護(hù)的步驟。
全文摘要
適用于工業(yè)規(guī)模制備2-(環(huán)己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-磺酰胺及其鹽的方法，包括a)將(-)-2-(2-氨基乙基)-1-甲基吡咯烷和胺保護(hù)的四氫喹啉-7-磺酰氯偶聯(lián)以形成胺保護(hù)的N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-磺酰胺；b)將胺保護(hù)的N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-磺酰胺脫保護(hù)，以獲得N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-磺酰胺或其鹽；c)用環(huán)己基甲醛還原胺化N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-磺酰胺或其鹽以形成2-(環(huán)己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-磺酰胺；d)任選地讓2-(環(huán)己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-磺酰胺，或其水合物或溶劑合物與化學(xué)計(jì)算量或過量的成鹽酸在溶劑中反應(yīng)，以形成鹽或該鹽的水合物或溶劑合物；以及e)任選地重結(jié)晶步驟d)的產(chǎn)物。
文檔編號C07D401/12GK103068815SQ201180012335
公開日2013年4月24日 申請日期2011年3月4日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月5日
發(fā)明者S.埃倫巴斯, R.A.法爾, J.M.凱恩 申請人:賽諾菲