專利名稱：用于軟海綿素b類似物合成的呋喃并[3,2-b]吡喃衍生物的制作方法
用于軟海綿素B類似物合成的呋喃并[3, 2-B]吡喃衍生物
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及用于軟海綿素B類似物的合成的化合物。艾日布林(eribulin)甲磺酸鹽，一種非紫杉燒微管動態(tài)抑制劑(nontaxanemicrotubule dynamics inhibitor),是海洋天然產(chǎn)物軟海綿素B的結(jié)構(gòu)上簡化的合成類似物。艾日布林和其它軟海綿素B類似物的合成方法描述于國際公布號WO 2005/118565和美國專利號6，214，865中。迫切需要合成軟海綿素B類似物，特別是艾日布林的新的中間體。 發(fā)明概要 通常，本發(fā)明以用于軟海綿素B類似物，諸如艾日布林，包括其藥學(xué)上可接受的鹽，例如，艾日布林甲磺酸鹽的合成的化合物為特征。一方面，本發(fā)明提供具有式(I)的化合物
權(quán)利要求
1.一種具有式(I)的化合物
2.權(quán)利要求I的化合物，其具有式(Ia)
3.權(quán)利要求I的化合物，其中Q是—(CH2)3OY10
4.權(quán)利要求3的化合物，其中Y1與其所連接的氧一起，是酯、碳酸酯、氨基甲酸酯、磺酸酯或醚羥基保護(hù)基。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中Y1是新戊?；?、乙酰基、苯甲?；?、對溴苯甲?；?、對甲氧基苯甲?；?、I-萘甲?；?、2-萘甲酰基、鄰苯二甲酰基、芐基、對甲氧基芐基、三苯甲基、三(C1-C6烷基)甲硅烷基、三(C6-C10芳基或C1-C6雜芳基)甲硅烷基、二(C6-C10芳基或C1-C6雜芳基)(C1-C6烷基)甲硅烷基或(C6-C10芳基或C1-C6雜芳基)二(C1-C6烷基)甲娃燒基。
6.權(quán)利要求I的化合物，其中X是鹵素。
7.權(quán)利要求I的化合物，其中Z是鹵素或(C1-C6)烷基磺酸酯。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中Z是三氟甲基磺酸酯、碘化物或溴化物。
9.權(quán)利要求I的化合物，其具有式(Ib)
10.一種具有下式的化合物
11.權(quán)利要求10的化合物，其具有式
12.權(quán)利要求10的化合物，其具有式
13.權(quán)利要求10的化合物，其中Q是—(CH2)3OY10
14.權(quán)利要求13的化合物，其中Y1與其所連接的氧原子一起，是酯、碳酸酯、氨基甲酸酯、磺酸酯或醚羥基保護(hù)基；\和Y4各自獨(dú)立地和與其所連接的氧原子一起，是酯、碳酸酯、氨基甲酸酯、磺酸酯或醚羥基保護(hù)基或Y3和Y4與它們所連的氧原子一起是環(huán)狀碳酸酯、環(huán)狀硼酸酯、縮醛、縮酮或環(huán)亞甲硅基羥基保護(hù)基或1，1，3，3-四異丙基硅氧烷二基； T是-OY5 ;和 Y5與其所連接的氧原子一起，是酯、碳酸酯、氨基甲酸酯、磺酸酯或醚羥基保護(hù)基。
15.權(quán)利要求14的化合物，其中Y1是新戊酰基、乙酰基、苯甲?；?、對溴苯甲?；?、對甲氧基苯甲酰基、I-萘甲?；?、2-萘甲?；?、鄰苯二甲酰基、芐基、對甲氧基芐基、三苯甲基、三(C1-C6烷基)甲硅烷基、三(C6-C10芳基或C1-C6雜芳基)甲硅烷基、二(C6-C10芳基或C1-C6雜芳基)(C1-C6烷基)甲硅烷基或(C6-C10芳基或C1-C6雜芳基)二(C1-C6烷基)甲娃燒基。
16.權(quán)利要求14的化合物，其中Y3和Y4各自獨(dú)立地為三(C1-C6烷基)甲硅烷基、三(C6-C10芳基或C1-C6雜芳基)甲硅烷基、二(C6-C10芳基或C1-C6雜芳基)(C1-C6烷基)甲硅烷基或(C6-C10芳基或C1-C6雜芳基)二(C1-C6烷基)甲硅烷基或Y3和Y4共同為二(C1-C6烷基)亞甲硅基。
17.權(quán)利要求14的化合物，其中Y5是乙酰基、苯甲?；︿灞郊柞；籽趸郊柞；?、I-萘甲酰基、2-萘甲?；蜞彵蕉柞；?br> 18.權(quán)利要求10的化合物，其中X是鹵素。
19.權(quán)利要求10的化合物，其具有式
20.權(quán)利要求10的化合物，其具有式
21.—種具有下式的化合物
22.權(quán)利要求21的化合物，其具有式(IIIa)
23.權(quán)利要求21的化合物，其中Q是-(CH2)3OY115
24.權(quán)利要求23的化合物，其中Y1與其所連接的氧原子一起，是酯、碳酸酯、氨基甲酸酯、磺酸酯或醚羥基保護(hù)基； Y3和Y4各自獨(dú)立地和與其所連接的氧原子一起，為酯、碳酸酯、氨基甲酸酯、磺酸酯或醚羥基保護(hù)基，或Y3和Y4與它們所連的氧原子一起為環(huán)狀碳酸酯、環(huán)狀硼酸酯、縮醛、縮酮或環(huán)亞甲硅基羥基保護(hù)基或1，I, 3，3-四異丙基硅氧烷二基；和 Y5與其所連接的氧原子一起，為酯、碳酸酯、氨基甲酸酯、磺酸酯或醚羥基保護(hù)基。
25.權(quán)利要求24的化合物，其中Y1是新戊?；⒁阴；⒈郊柞；?、對溴苯甲酰基、對甲氧基苯甲酰基、I-萘甲?；?、2-萘甲酰基、鄰苯二甲?；?、芐基、對甲氧基芐基、三苯甲基、三(C1-C6烷基)甲硅烷基、三(C6-C10芳基或C1-C6雜芳基)甲硅烷基、二(C6-C10芳基或C1-C6雜芳基)(C1-C6烷基)甲硅烷基或(C6-C10芳基，或C1-C6雜芳基)二(C1-C6烷基)甲娃燒基。
26.權(quán)利要求24的化合物，其中Y3和Y4各自獨(dú)立地為三(C1-C6烷基)甲硅烷基、三(C6-C10芳基或C1-C6雜芳基)甲硅烷基、二(C6-C10芳基或C1-C6雜芳基)(C1-C6烷基)甲硅烷基或(C6-C10芳基或C1-C6雜芳基)二(C1-C6烷基)甲硅烷基或Y3和Y4共同為二(C1-C6)烷基亞甲硅基。
27.權(quán)利要求24的化合物，其中Y5是乙?；?、苯甲?；︿灞郊柞；籽趸郊柞；?、I-萘甲?；?-萘甲?；蜞彵蕉柞；?。
28.權(quán)利要求21的化合物，其中Y5是H或羥基保護(hù)基。
29.權(quán)利要求21的化合物，其中Y6是H。
30.權(quán)利要求21的化合物，其中-OY6是離去基團(tuán)。
31.權(quán)利要求30的化合物，其中-OY6是(C1-C6)烷基磺酸酯、(C6-C10芳基或C1-C6雜芳基)磺酸酯、(C6-C15)芳基(C1-C6)烷基磺酸酯或(C1-C6)雜芳基(C1-C6)烷基磺酸酯。
32.權(quán)利要求31的化合物，其中-OY6是甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、異丙基磺酸酯、苯基磺酸酯或芐基磺酸酯。
33.權(quán)利要求21的化合物，其具有式
34.一種合成ER-804028的方法
全文摘要
總體上，本發(fā)明以用于合成軟海綿素B類似物，諸如艾日布林或其藥學(xué)上可接受的鹽，例如，艾日布林甲磺酸鹽的化合物為特征。示例的化合物具有式(I)、(II)或(III) (I), (II),(III)。
文檔編號C07D405/06GK102803254SQ201180015757
公開日2012年11月28日 申請日期2011年1月26日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月26日
發(fā)明者A.遠(yuǎn)藤, C.F.蔡斯, F.G.方 申請人:衛(wèi)材R&D管理有限公司