專利名稱：大環(huán)內(nèi)脂的結(jié)晶形式及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本文所述的發(fā)明涉及大環(huán)內(nèi)脂化合物。更具體來說，本發(fā)明涉及所述大環(huán)內(nèi)脂化合物的新型結(jié)晶形式、用于制備所述結(jié)晶形式的方法以及含有所述晶形的藥物組合物。發(fā)明背景及概述應(yīng)了解，被認(rèn)為是進(jìn)一步發(fā)展為藥物的候選物的化合物有利地具有所需的生物特性和物理特性，以使所述化合物適用于制造藥物產(chǎn)品。例如，可更容易地制造并且配制形成穩(wěn)定固體的化合物，所述穩(wěn)定固體包括結(jié)晶固體。應(yīng)進(jìn)一步了解，也可更容易地制造并且配制單個物理形式的化合物，所述單個物理形式的化合物是穩(wěn)定的并且另外可制備成大致不含其它物理形式。本文中應(yīng)了解，不同的物理形式可具有顯著不同的物理特性，如不同的溶解性特征、不同的生物利用率和/或生物暴露、不同的穩(wěn)定性等。在美國專利申請公布號US 2006/0100164中公開了某些大環(huán)內(nèi)酯類抗生素化合物。前述公布及本文所引用的各其它公布是以引用的形式并入本文中。這些大環(huán)內(nèi)脂中的一個是化學(xué)文摘登錄號(Chemical Abstracts Registry Number)為 760981-83-7,也被稱為CEM-101和索蘇霉素(solithromycin)的氟酮內(nèi)酯。本文描述CEM-101的非晶形形式的制備。WO 2009/055557中描述了 CEM-101的替代制備。CEM-101具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu):
權(quán)利要求
1.呈結(jié)晶形式的化合物CEM-1Ol。
2.如權(quán)利要求1所述的晶形，其是CEM-101的晶形I，所述晶形I具有峰的近似位置在約。2 0 =8.8,10.5,13.2以及18.6的X射線粉末衍射圖。
3.CEM-101，其包括CEM-101的晶形I，所述晶形I具有峰的近似位置在約。2 0 =8.8、10.5、13.2以及18.6的X射線粉末衍射圖。
4.如權(quán)利要求2或3所述的CEM-101的晶形I，其大致不含晶形II。
5.如權(quán)利要求4所述的晶形，其由所述X射線粉末衍射圖測定，其中不存在或幾乎不存在位于。2 9 =5.6,9.8和/或11.7處的一個或多個峰。
6.如權(quán)利要求1所述的晶形，其是CEM-101的晶形II，所述晶形II具有峰的近似位置在約。2 0 =5.6,7.9,9.3,11.7,12.9以及16.7的X射線粉末衍射圖。
7.CEM-101,其包括CEM-101的晶形II，所述晶形II具有峰的近似位置在約。2 0 =5.6,7.9,9.3,11.7,12.9以及16.7的X射線粉末衍射圖。
8.如權(quán)利要求6或7所述的CEM-101的晶形II，其大致不含晶形I。
9.如權(quán)利要求8所述的晶形，其由所述X射線粉末衍射圖測定，其中不存在或幾乎不存在位于約° 2 0 =6.2和/或8.8處的一個或多個峰。
10.如權(quán)利要求1所述的晶形，其是CEM-101的晶形I，所述晶形I具有與

圖1的X射線粉末衍射圖大致相同的X射線粉末衍射圖。
11.如權(quán)利要求1所述的晶形，其是CEM-101的晶形I，所述晶形I具有與圖2的X射線粉末衍射圖大致 相同的X射線粉末衍射圖。
12.—種藥物組合物，其包含如前述權(quán)利要求1至11中任一項所述的呈結(jié)晶形式的CEM-101，并且進(jìn)一步包含至少一種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
13.一種治療細(xì)菌感染、原生動物感染或與細(xì)菌感染或原生動物感染有關(guān)的病癥的方法，所述方法包括以下步驟:向有需要的受試者施用治療有效量的如權(quán)利要求1至11中任一項所述的呈結(jié)晶形式的CEM-101或其藥物組合物，所述藥物組合物進(jìn)一步包含至少一種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
14.如權(quán)利要求1至11中任一項所述的呈結(jié)晶形式的CEM-101用于治療細(xì)菌感染、原生動物感染或與細(xì)菌感染或原生動物感染有關(guān)的病癥的用途。
15.如權(quán)利要求1至11中任一項所述的呈結(jié)晶形式的CEM-101用于制造用于治療細(xì)菌感染、原生動物感染或與細(xì)菌感染或原生動物感染有關(guān)的病癥的藥劑的用途。
16.如權(quán)利要求13至15中任一項所述的方法或用途，其中所述受試者是哺乳動物、魚、鳥或爬行動物。
17.如權(quán)利要求16所述的方法或用途，其中所述受試者是哺乳動物。
18.如權(quán)利要求17所述的方法或用途，其中所述受試者是人。
19.一種用于制備CEM-101的晶形I的方法，所述方法包括以下步驟:在低于50° C的溫度下，將CEM-101于可與水混溶的極性有機(jī)溶劑中的溶液添加至水中。
20.如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述CEM-101的晶形I大致不含其它物理形式。
21.如權(quán)利要求19或20所述的方法，其進(jìn)一步包括以下步驟中的一個或多個步驟: 加熱所述CEM-101溶液； 過濾所述CEM-101溶液；通過蒸發(fā)縮減所述CEM-1Ol溶液的體積；以及 在添加所述CEM-101溶液期間攪拌所述水。
22.如權(quán)利要求21所述的方法，其中所述溶劑是丙酮、甲醇或乙醇，或其組合。
23.如權(quán)利要求22所述的方法，其中所述溶劑是丙酮。
24.如權(quán)利要求22所述的方法，其中在約10°C至約30° C的溫度下將所述溶液添加至水中。
25.一種用于制備CEM-101的晶形II的方法，所述方法包括以下步驟:將水添加至CEM-101于可與水混溶的極性有機(jī)溶劑中的溶液中。
26.如權(quán)利要求21所述的方法，其中所述CEM-101的晶形II大致不含其它物理形式。
27.如權(quán)利要求25或26所述的方法，其進(jìn)一步包括以下步驟中的一個或多個步驟: 過濾所述CEM-101溶液； 通過蒸發(fā)縮減所述CEM-101溶液的體積；以及 在添加所述水期間攪拌所述CEM-101溶液。
28.如權(quán)利要求27所述的方法，其中所述溶劑是丙酮、乙腈、1，4-二噁烷、甲醇或乙醇，或其組合。
29.如權(quán)利要求28所述的方法，其中所述CEM-101溶液高于環(huán)境溫度。
30.一種純化CEM-101的方法，所述方法包括:將所述CEM-101的一種或多種晶形或多種晶形的混合物轉(zhuǎn)化成大致不含其它物理形式的晶形I或晶形II。
31.如權(quán)利要求30所述的方法，其進(jìn)一步包括以下步驟:在低于50°C的溫度下，將所述CEM-101于可與水混溶的極性有機(jī)溶劑中的溶液添加至水中。
32.如權(quán)利要求30所述的方法，其進(jìn)一步包括以下步驟:將水添加至所述CEM-101于可與水混溶的極性有機(jī)溶劑中的溶液中。
全文摘要
本文描述大環(huán)內(nèi)脂化合物的新型結(jié)晶形式及其藥物組合物。另外，本文描述用于制備所述結(jié)晶形式的方法。
文檔編號C07H17/08GK103080122SQ201180017462
公開日2013年5月1日 申請日期2011年3月22日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月22日
發(fā)明者D·E·佩雷拉 申請人:森普拉制藥公司