專利名稱：可降解的光交聯(lián)劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有一個或多個可光活化的基團的ー種連接劑。具體地，本發(fā)明提供一種可降解的連接劑。
背景技術(shù)：
光化學(xué)反應(yīng)性的官能團(“光反應(yīng)性基團”)是這樣的官能團當(dāng)暴露于ー種適當(dāng)?shù)哪芰吭磿r，它們經(jīng)歷從ー種非活性狀態(tài)(即基態(tài))至一種能夠與適當(dāng)?shù)牟牧闲纬晒矁r鍵的活性中間體的轉(zhuǎn)化。這些光反應(yīng)性基團可以用來例如對ー種目標(biāo)分子進行衍生化(如熱化學(xué)地)，以便然后將該衍生化的目標(biāo)分子光化學(xué)地附接到ー個表面上。這些光反應(yīng)性基團也可以用作聚合反應(yīng)的光敏引發(fā)劑。

發(fā)明內(nèi)容
在此披露了具有化學(xué)式Photo1-LG-Photo2的一種可降解的連接劑，其中Photo1和Photo2獨立地代表至少ー個光反應(yīng)性基團，并且LG代表包括一個連接基團。在一個實施方案中，ー個或多個光反應(yīng)性基團包括ー種芳基酮。在ー個更具體的實施方案中，ー個或多個光反應(yīng)性基團包括ニ苯甲酮。在一個實施方案中，該連接基團包括ー個或多個硅原子或ー個或多個磷原子，其中每個光反應(yīng)性基團通過包括至少ー個雜原子的ー個共價鍵獨立地結(jié)合到該連接基團上。在一個實施方案中，至少ー個雜原子選自氧、氮、硒、硫、或其組合。在一個實施方案中，至少ー個光反應(yīng)性基團、雜原子以及連接基團形成一種醚或一種胺。在ー個更具體的實施方案中，該連接基團包括共價地結(jié)合到至少兩個光反應(yīng)性基團上的ー個硅原子。在另ー個實施方案中，該連接基團包括至少兩個硅原子。在另ー個實施方案中，該連接基團具有化學(xué)式Si-Y-Si，其中Y代表一種連接子，該連接子可以為空、ー種胺、醚、直鏈的或支鏈的C1-Cltl烷基、或其組合。在一個實施方案中，Y選自O(shè)、CH2, OCH2CH2O以及O(CH2CH2O)n，其中n是I至5之間、I至10之間、I至15之間、I至20之間、I至25之間、或I至30之間的ー個整數(shù)。在另ー個實施方案中，該連接基團包括ー個或多個磷酸酯(phosphorester)鍵和/或ー個或多個磷酰胺鍵，其中一個或多個磷酸酯鍵和/或一個或多個磷酰胺鍵與至少ー個光反應(yīng)性基團形成ー個共價鍵，使得該連接基團包括至少兩個光反應(yīng)性基團。在ー個實施方案中，該連接基團共價地附接到三個光反應(yīng)性基團上，其中每個光反應(yīng)性基團通過一個磷酸酯或磷酰胺鍵共價地結(jié)合到該連接基團上。在另ー個實施方案中，該連接基團包括至少ー個帶有磷-氧雙鍵(P = 0)的磷原子,其中至少ー個光反應(yīng)性基團結(jié)合到至少ー個磷原子上。在又一個實施方案中，該連接基團包括ー個帶有磷-氧雙鍵(P = O)的磷原子，其中至少兩個或三個光反應(yīng)性基團共價地結(jié)合到該磷原子上。在另ー個實施方案中，該連接基團包括至少兩個磷原子，其中至少ー個磷原子包括磷-氧雙鍵(P = 0)，并且至少ー個或至少兩個光反應(yīng)性基團共價地結(jié)合到每個磷原子上。根據(jù)ー個實施方案，在一個或多個光反應(yīng)性基團的活化后，該可降解的連接劑能夠共價地附接到ー個表面、目標(biāo)分子、或其組合上。還提供了將ー種連接劑涂覆在一個載體表面上以便為該表面提供多個潛在反應(yīng)性基團的的ー種方法。在一個實施方案中，該方法包括以下步驟提供一個載體表面；將該可降解的連接劑涂覆到該載體表面；以及在適于活化ー個第一光反應(yīng)性基團以便使該連接劑附接到該表面的條件下對該載體表面上的該連接劑進行光照，其中ー個第二光反應(yīng)性種類保持未結(jié)合到該載體表面上并且能夠回復(fù)到ー種潛在反應(yīng)性的狀態(tài)。還提供了一種載體表面，該表面載體負(fù)載有包括通過可降解的連接劑附接到該表面上的聚合物層的ー種涂層，其中該連接劑的ー個第一光反應(yīng)性基團當(dāng)在 該載體表面存在的情況下被活化時能夠使該連接劑附接到該載體表面上，并且該連接劑的ー個第二光反應(yīng)性基團當(dāng)在ー種涂覆劑存在的情況下被活化時能夠?qū)⒃撏繉痈浇拥皆摫砻嫔?。在此還描述了包括一個醫(yī)療器械和一個聚合物涂層的ー種組合，其中該涂層通過ー種可降解的連接劑被附接到該醫(yī)療器械上。此概述是本申請的ー些傳授內(nèi)容的綜述而并不意味著是對本發(fā)明的主題的排他性的或窮盡性的處理。在詳細(xì)說明以及所附權(quán)利要求書中可以找到更多細(xì)節(jié)。在閱讀和理解以下詳細(xì)說明和觀察構(gòu)成其一部分的這些附圖后，其他方面對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說將是清楚的，這些中的每ー個都不應(yīng)該視為具有限制涵義。本發(fā)明的范圍由所附權(quán)利要求書以及它們的合法等效物所定義。


圖I顯示了用于產(chǎn)生如在此描述的一種可降解的連接劑的一種反應(yīng)途徑。圖2顯示了用于產(chǎn)生如在此描述的一種可降解的連接劑的一種反應(yīng)途徑。圖3顯示了用于產(chǎn)生如在此描述的一種可降解的連接劑的一種反應(yīng)途徑。圖4顯示了用于產(chǎn)生如在此描述的一種可降解的連接劑的一種反應(yīng)途徑。圖5顯示了用于產(chǎn)生如在此描述的一種可降解的連接劑的一種反應(yīng)途徑。圖6顯示了用于產(chǎn)生如在此描述的一種可降解的連接劑的一種反應(yīng)途徑。圖7顯示了用于產(chǎn)生如在此描述的一種可降解的連接劑的一種反應(yīng)途徑。圖8顯示了用于產(chǎn)生如在此描述的一種可降解的連接劑的一種反應(yīng)途徑。盡管本發(fā)明對于多種改性和替代形式是敏感的，但已經(jīng)通過實例和附圖的方式示出了其特殊性，并且將詳細(xì)進行描述。然而，應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明并不限于所描述的這些具體實施方案。與此相反，本發(fā)明將涵蓋落入本發(fā)明精神和范圍內(nèi)的所有修改、等效物、以及替代方案。
具體實施方式
在此描述的是ー種可降解的連接劑。該可降解的連接劑包括ー個或多個光反應(yīng)性基團以及ー個連接基團，其中每個光反應(yīng)性基團通過ー個可降解鍵獨立地附接到該連接基團上。在其他實施方案中，該可降解的連接劑包括兩個或更多個光反應(yīng)性基團。在其他實施方案中，該可降解的連接劑包括三個或更多個光反應(yīng)性基團。在一個實施方案中，在ー個或多個光反應(yīng)性基團的活化后，該可降解的連接劑能夠共價地附接到ー個表面、目標(biāo)分子、或其組合上。具體地，該連接劑的每個光反應(yīng)性基團能夠被活化以便與該表面或目標(biāo)分子形成ー個共價鍵。在此描述的該連接劑對于希望使一種連接劑能夠隨著時間的過去而降解的應(yīng)用場合是特別有用的。例如，在有些場合，可能希望使在一種植入性器械上的ー種表面涂層最初具有ー種性質(zhì)而隨著時間的過去具有ー種不同的性質(zhì)。在這種情況下，該可降解的連接劑可以用來將ー種涂層涂覆在該植入性器械上，隨著時間的過去該涂層降解以便暴露出具有ー種或多種不同性質(zhì)的ー個表面或基底涂層。在一個實施方案中，該連接劑用于將ー種疏水涂層附接到ー個表面上。在另ー個實施方案中，該連接劑用于將ー種親水涂層附接 到ー個表面上。在又一個實施方案中，該可降解的連接劑用于將ー種親水涂層涂覆在ー種可植入的醫(yī)療器械上，隨著時間的過去該涂層將降解以便暴露出ー個疏水的表面或基底涂層，或反之亦然。在某些場合，可能希望在ー種表面涂層中包括ー種或多種生物活性剤。在ー個實施方案中，該連接劑可以用于ー種或多種生物活性劑的遞送。例如，該連接劑可以適合于與一種藥物遞送涂層結(jié)合地使用，特別是與能夠忍受(例如保持有效的)暴露于紫外輻射的多種生物活性劑連同使用。在一個實施方案中，該連接劑的ー個或多個光反應(yīng)性基團可以用作光聚合作用的ー種引發(fā)劑。在一個實施方案中，該連接劑與能夠進行原位聚合的一種組合物連同使用。在一個實施方案中，該連接劑能夠與ー種生物相容的、可生物降解的聚合物泡沫連同使用。在一個實施方案中，該連接劑與ー種用于傷ロ(如深的或凹陷的傷ロ)處理的可生物降解的泡沫連同使用。例如，該連接劑可以與ー種生物相容的泡沫連同使用，該泡沫是結(jié)合使用多種生物相容的單體或大分子単體與一種聚合引發(fā)劑以及多種氣體產(chǎn)生組分而形成的。在另ー個實施方案中，該連接劑用于生成用于組織工程學(xué)的可降解的移植物。例如，該連接劑可以用于生成用于細(xì)胞粘附和遷移的一種可降解的三維結(jié)構(gòu)，有時被稱為聚合物支架或細(xì)胞外基質(zhì)。該聚合物支架可以與組織工程學(xué)技術(shù)相關(guān)地使用，用于組織和/或器官(例如骨、軟骨、血管、膀胱等)的部分或整體的修復(fù)和/或替換。除了提供具有所希望的孔隙率以及孔徑大小的一種支架以便于細(xì)胞種植以及細(xì)胞和營養(yǎng)素兩者的擴散之外，該連接劑是可生物降解的。在組織支架的研制中生物可降解性經(jīng)常是ー個重要的因素，以便該移植物能夠被周圍組織所吸收并且避免進行手術(shù)移除的需要。
可降解的連接劑如以上所討論的，該可降解的連接劑包括附接到一個連接基團上的ー個或多個光反應(yīng)性基團。該可降解的連接劑可以由化學(xué)式Photo1-LG-Photo2表示,其中Photo1和Photo2獨立地代表至少ー個光反應(yīng)性基團，并且LG代表一個連接基團。如在此所使用的術(shù)語“連接基團”，指的是配置為使兩個或更多個分子彼此連接的分子的ー個片段或組，其中該連接基團能夠在ー種或多種條件下降解。在一個實施方案中，該連接基團包括至少ー個硅原子。在另ー個實施方案中，該連接基團包括至少ー個磷原子。如在此所使用的術(shù)語“可降解的連接基團”，指的是配置為將ー個分子連接到另ー個分子的ー個部分，其中該連接基團能夠在ー種或多種條件下發(fā)生斷裂。如在此所使用的術(shù)語“可生物降解的”，指的是在ー種生物系統(tǒng)中的降解，并且包括例如酶促降解或水解。應(yīng)該指出的是，如在此所使用的術(shù)語“可降解的”既包括酶促降解又包括非酶促(或化學(xué))降解。還應(yīng)理解的是水解可以在存在或不存在酸或堿的情況下發(fā)生。在一個實施方案中，該連接劑是水溶性的。在另ー個實施方案中，該連接劑不是水溶性的。除了提供一個可降解的鍵之外，該連接基團可以起間隔基的作用，例如以便增加該連接劑的這些光反應(yīng)性基團之間的距離。例如，在某些場合可能希望提供ー種間隔基以便減少可能在這些光反應(yīng)性基團之間產(chǎn)生的位阻，該位阻會妨礙這些光反應(yīng)性基團與ー個載體表面形成共價鍵的能力，或者妨礙它們成為聚合反應(yīng)的光敏引發(fā)劑。如在此所描述的，有可能例如通過增加或減少一個或多個光反應(yīng)性基團之間的間距來使這些光反應(yīng)性基團之間的距離發(fā)生改變。

如在此所描述的，一個或多個光反應(yīng)性基團可以通過ー個可降解的鍵結(jié)合到ー個連接基團上。在一個實施方案中，在該光反應(yīng)性基團和該連接基團之間的該可降解鍵包括至少ー個雜原子，該雜原子包括但不限于氧、氮、硒、硫、或其組合。在一個實施方案中，ー個光反應(yīng)性基團、連接基團以及雜原子形成ー種醚(R1-O-R2)，其中R1是ー個光反應(yīng)性基團并且R2是ー個連接基團。在一個實施方案中，ー個光反應(yīng)性基團、連接基團以及雜原子形成一種胺，
權(quán)利要求
1.ー種具有化學(xué)式Photo1-LG-Photo2的可降解的連接劑，其中Photo1和Photo2獨立地代表至少ー個光反應(yīng)性基團，并且LG代表ー個包括至少ー個硅或至少ー個磷原子的連接基團，其中該可降解的連接劑包括在至少ー個光反應(yīng)性基團和該連接基團之間的ー個共價鍵，其中在至少ー個光反應(yīng)性基團和該連接基團之間的該共價鍵被至少ー個雜原子所中斷。
2.如權(quán)利要求I或2所述的可降解的連接劑，其中至少ー個雜原子選自氧、氮、硫、硒、或其組合。
3.如權(quán)利要求I或2所述的可降解的連接劑，其中至少ー個光反應(yīng)性基團、雜原子以及連接基團形成一種醚。
4.如權(quán)利要求I所述的可降解的連接劑，其中至少ー個光反應(yīng)性基團、雜原子以及連接基團形成一種胺。
5.如權(quán)利要求4所述的可降解的連接劑，包括通過ー種第一胺附接到ー個第一連接基團上的ー個第一光反應(yīng)性基團，以及通過該第一胺附接到第一連接劑以及該第一光反應(yīng)性基團上的ー個第二光反應(yīng)性基團。
6.如權(quán)利要求5所述的可降解的連接劑，進一歩包括通過ー種第二胺附接到該第一連 接基團上的ー個第三光反應(yīng)性基團。
7.如權(quán)利要求6所述的可降解的連接劑，進一歩包括通過該第二胺附接到第一連接劑以及該第三光反應(yīng)性基團上的一個第四光反應(yīng)性基團。
8.如權(quán)利要求1-7中任一項所述的可降解的連接劑，其中該連接基團包括共價地結(jié)合到至少兩個光反應(yīng)性基團上的ー個硅原子。
9.如權(quán)利要求1-7中任一項所述的可降解的連接劑，其中該連接基團包括至少兩個硅原子。
10.如權(quán)利要求9所述的可降解的連接劑，其中該連接基團可以由化學(xué)式Si-Y-Si表 示，其中Y代表一種連接子，該連接子是空、胺、醚、直鏈的或支鏈的C1-Cltl烷基、或其組合。
11.如權(quán)利要求I所述的可降解的連接劑，包括選自下組的ー個化學(xué)式其中Photo1和Photo2獨立地代表ー個光反應(yīng)性基團，n是I至10之間的ー個整數(shù)；并且R1-R4獨立地是環(huán)狀的、直鏈的或支鏈的、飽和的或不飽和的、芳香族的或雜芳香族的、光反應(yīng)性基團、羥基或其鹽、或它們的組合； 其中Photo1和Photo2獨立地代表ー個或多個光反應(yīng)性基團；并且R1和R2獨立地是環(huán)狀的、直鏈或支鏈烴的、飽和的或不飽和的、芳香族的或雜芳香族的、光反應(yīng)性基團、羥基或其鹽、或它們的組合；其中Photo1和Photo2獨立地代表ー個或多個光反應(yīng)性基團，并且R是烷基、芳基、光反應(yīng)性基團、羥基或其鹽、或它們的組合； 其中Photo1和Photo2獨立地代表ー個光反應(yīng)性基團，并且R是環(huán)狀的、直鏈或支鏈烴的、飽和的或不飽和的、芳香族的或雜芳香族的、光反應(yīng)性基團、羥基或其鹽、或它們的組合；以及其中Photo1和Photo2獨立地代表光反應(yīng)性基團，Y代表一種連接子，該連接子是空、胺、醚、直鏈的或支鏈的C1-Cltl烷基、或其組合；并且R1和R2獨立地是光反應(yīng)性基團、羥基或其鹽、環(huán)狀的、直鏈或支鏈烴的、飽和的或不飽和的、芳香族的或雜芳香族的、或它們的組合。
12.如權(quán)利要求11(a)所述的可降解的連接劑，其中R1-R4獨立地是苯基、甲基、こ基、異丙基、叔丁基、芳基酮、或其組合。
13.如權(quán)利要求11(b)所述的可降解的連接劑，其中R1和R2獨立地是苯基、甲基、こ基、異丙基、叔丁基、或其組合。
14.如權(quán)利要求11(c)所述的可降解的連接劑，其中R是環(huán)狀的、直鏈或支鏈烴的、飽和的或不飽和的、芳香族的或雜芳香族的、或其組合。
15.如權(quán)利要求I所述的可降解的連接劑，包括選自以下各項的ー個化學(xué)式 (a) 其中R1、! 2、! 8和R9是任何取代；R3、R4、R6和R7是烷基、芳基、或其組合；R5是任何取代；并且每個X獨立地是O、N、Se、S、或烷基、或其組合； (b) 其中R1和R5是任何取代；R2和R4可以是除OH以外的任何取代ダ可以是烷基、芳基、或其組合；并且X獨立地是O、N、Se、S、烷基、或其組合；以及
16.如權(quán)利要求15(a)所述的可降解的連接劑，其中R1、! 2、! 8和R9是H、烷基、鹵化物、羥基、胺、或其組合；并且R5是O、烷基、或其組合。
17.如權(quán)利要求15(b)所述的可降解的連接劑，其中R1和R5是H、鹵素、胺、羥基、烷基、或其組合；R2和R4是H、烷基、或其組合。
18.如權(quán)利要求15(c)所述的可降解的連接劑，其中HR4和R5是H、烷基、鹵素、胺、羥基、或其組合；并且R3是O、烷基、或其組合。
19.如權(quán)利要求1-14中任一項所述的可降解的連接劑，其中ー個或多個光反應(yīng)性基團包括ー種芳基酮。
20.如權(quán)利要求15所述的可降解的連接劑，其中ー個或多個光反應(yīng)性基團包括ニ苯甲酮。
21.如權(quán)利要求1-14中任一項所述的可降解的連接劑，其中該連接基團包括至少兩個光反應(yīng)性基團，其中每個光反應(yīng)性基團通過磷酸酯鍵或磷酰胺鍵共價地結(jié)合到該連接基團上。
22.如權(quán)利要求1-14中任一項所述的可降解的連接劑，其中該連接基團包括三個光反應(yīng)性基團，其中一個或多個光反應(yīng)性基團通過磷酸酯鍵或磷酰胺鍵共價地結(jié)合到該連接基團上。
23.如權(quán)利要求I所述的可降解的連接劑，其中該連接基團包括至少ー個具有磷-氧雙鍵(P = 0)的磷原子，其中至少ー個光反應(yīng)性基團結(jié)合到至少ー個磷原子上。
24.如權(quán)利要求23所述的可降解的連接劑，其中該連接基團包括ー個具有磷-氧雙鍵(P = 0)的磷原子，其中三個光反應(yīng)性基團共價地結(jié)合到該磷原子上。
25.如權(quán)利要求23所述的可降解的連接劑，其中該連接基團包括至少兩個磷原子，其中至少ー個磷原子包括磷-氧雙鍵(P = 0)，并且至少ー個光反應(yīng)性基團共價地結(jié)合到每個憐原子上。
26.如權(quán)利要求1-25中任一項所述的可降解的連接劑，其中該連接劑能夠在一個或多個光反應(yīng)性基團的活化后共價地附接到ー個表面、目標(biāo)分子、或其組合上。
27.如權(quán)利要求1-25中任一項所述的可降解的連接劑，其中每個光反應(yīng)性基團能夠被活化以便與該表面或目標(biāo)分子形成ー個共價鍵。
28.如權(quán)利要求1-25中任一項所述的可降解的連接劑，其中該連接劑在水或酸存在的情況下降解。
29.一種將連接劑涂覆在載體表面以便為該表面提供ー個或多個潛在反應(yīng)性基團的方法，該方法包括 a)提供該載體表面； b)將如權(quán)利要求1-28中任一項所述的可降解的連接劑施用到該載體表面；并且c)在適于活化ー個第一光反應(yīng)性基團的條件下對該載體表面上的該連接劑進行光照，以便將該連接劑附接到該表面，其中ー個第二光反應(yīng)性種類保持未結(jié)合到該載體表面上并且能夠回復(fù)到ー種潛在反應(yīng)性狀態(tài)。
30.一種負(fù)載有涂層的載體表面，該涂層包括通過如權(quán)利要求1-28中任一項所述的可降解的連接劑附接到該表面上的ー個聚合物層，其中該連接劑的ー個第一光反應(yīng)性基團當(dāng)在該載體表面存在的情況下被活化時能夠?qū)⒃撨B接劑附接到該載體表面上，并且該連接劑的ー個第二光反應(yīng)性基團當(dāng)在ー種涂覆劑存在的情況下被活化時能夠?qū)⒃撏繉痈浇拥皆摫砻嫔稀?br> 31.如權(quán)利要求30所述的載體表面，包括ー種疏水的聚合物涂層。
32.如權(quán)利要求30所述的載體表面，包括一種親水的聚合物涂層。
33.如權(quán)利要求30所述的載體表面，其中當(dāng)該連接劑隨著時間而降解時，該連接劑使該聚合物涂層從一種醫(yī)療器械上釋放出來。
34.一種涂覆的醫(yī)療器械，包括一個醫(yī)療器械以及ー個聚合物涂層，其中該涂層通過如權(quán)利要求1-28中任一項所述的可降解的連接劑被附接到該醫(yī)療器械上。
全文摘要
在此描述了具有化學(xué)式Photo1-LG-Photo2的一種可降解的連接劑，其中Photo1和Photo2獨立地代表至少一個光反應(yīng)性基團，并且LG代表一個包括一個或多個硅原子或一個或多個磷原子的連接基團。該可降解的連接劑包括在至少一個光反應(yīng)性基團和該連接基團之間的一個共價鍵，其中在至少一個光反應(yīng)性基團和該連接基團之間的該共價鍵被至少一個雜原子所中斷。還描述了一種用該可降解的連接劑涂覆載體表面的方法、多種涂覆后的載體表面以及多種醫(yī)療器械。
文檔編號C07F7/08GK102869671SQ201180021034
公開日2013年1月9日 申請日期2011年3月29日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月30日
發(fā)明者A·V·庫爾久莫夫, D·G·斯旺 申請人:蘇爾莫迪克斯公司